Гетерогенно-гипофракционированная лучевая терапия местно-распространенного НМРЛ (HERAN2)

Цель исследования Оценить, может ли гетерогенный и гипофракционированный режим окончательной лучевой терапии с использованием протонов (PT) улучшить ОВ по сравнению с фотонами (XT) у пациентов с LA_NSCLC, не являющихся кандидатами на стандартную длительную химиолучевую терапию.

Основная конечная точка

• ОС через 12 месяцев Вторичные конечные точки
• Выживаемость без прогрессирования
• Время до локально-регионального отказа
• Время до далекого провала
• Модель отказа
• Острая токсичность
• Поздняя токсичность
• Стойкая острая токсичность 2 степени или выше для легких или пищевода
• Соответствие лучевой терапии
• Госпитализация во время и до 6 месяцев после лечения
• Сообщаемые пациентом показатели исходов на исходном уровне и во время последующего наблюдения Исследовательские конечные точки
• Сердечная токсичность оценивается по изменениям сердечных биомаркеров
• Изменения количества лимфоцитов

Дизайн исследования Исследование разработано как проспективное рандомизированное многоцентровое исследование фазы II. Сюда входят пациенты с неоперабельным местно-распространенным НМРЛ (стадия IIB-IIIB), не являющиеся кандидатами на стандартную сопутствующую химиотерапию. Пациентов лечат лучевой терапией в 24 фракции, 5 фракций в неделю. Назначение дозы неоднородно с 50 Гр до клинического целевого объема (CTV).

Пациенты будут рандомизированы 1:1 между XT или PT. Таким образом, это будет открыто для пациента и лечащих врачей.

Системная терапия Пациенты могут получать индукционную терапию дублетом платины. Рандомизация и стратификация Пациенты будут рандомизированы (1:1) либо в группу XT, либо в группу PT. Рандомизация будет проводиться централизованно с использованием круглосуточной онлайн-системы, поддерживаемой отделом клинических испытаний в университетской больнице Оденсе, что обеспечивает сокрытие распределения для клинических исследователей. Рандомизация будет стратифицирована по центру направления и гистологии (плоскоклеточная карцинома по сравнению с другой неплоскоклеточной карциномой).

Размер выборки исследования В исследовании будет использован дизайн с тремя исходами, чтобы выяснить, приводит ли использование PT к улучшению ОВ по сравнению с XT. Предварительные данные исследования HERAN показывают, что популяция пациентов (пациенты, не являющиеся кандидатами на окончательную химиолучевую терапию) будут иметь 60% выживаемость через 12 месяцев после гетерогенной гипофракционированной XT. Мы ожидаем, что пациенты в HERAN будут репрезентативными для популяции пациентов в HERAN2, и что выживаемость в группе XT будет сравнительной. 15-процентное улучшение 12-месячной выживаемости (до 75%) считается клинически значимым для того, чтобы определенно продвигать ПТ для этой группы пациентов. Потребуется 174 пациента (по 87 в каждой группе), чтобы обеспечить 80% мощность для демонстрации этой разницы при 10% (одностороннем) уровне значимости, основанном на простом сравнении пропорций. Из-за нестабильности популяции пациентов ожидается отсев 5%, и для того, чтобы принять это во внимание, будут включены 182 пациента (по 91 в каждой группе).

Однако признано, что меньшая разница (соответствующая более низкому уровню статистической значимости) может по-прежнему иметь клиническое значение и требовать дальнейшего изучения ПВ для этой группы пациентов; при условии, что в остальном лечение является переносимым для пациентов (измеряемым по токсичности, усвоению пациентами, влиянию на качество жизни и частоте госпитализаций после лечения). Следовательно, план скрининга фазы II с тремя исходами используется для формирования основы процесса принятия решений после завершения исследования, основанного на работе Hong & Wang (50) и, например, использовался в исследовании SYSTEMS-2 (51). Предложенный размер выборки позволит с мощностью 90 % обнаружить разницу в 15 % при 20 % (одностороннем) уровне значимости; или, альтернативно, 80% для обнаружения разницы в 12% при том же (80%) уровне значимости. Таким образом, результат исследования в пользу ПТ на одностороннем уровне 20%, но не на одностороннем уровне 10%, будет считаться положительным, только если другие данные исследования подтверждают использование ПТ.

Сроки исследования Мы считаем реальным включить в исследование 182 пациента из всех датских центров лучевой терапии в течение 3 лет.

Управление данными Данные будут подшиваться и храниться с использованием электронных «форм отчетов о случаях» (CRF) в локальной базе данных, предоставляемой Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Информированное согласие обеспечит исследователям/соисследователям доступ к электронным записям пациента и сбор информации на исходном уровне и при последующем наблюдении.

Клинические данные будут включать: дату рождения, пол, историю курения, сопутствующую патологию, вес, стадию TNM, гистологию, состояние здоровья, статус приема назначенных лекарств, а также исходный анализ крови. Актуально для обращения с пациентами. Данные будут получены из файла пациента и переданы исследователю.

Все планы дозирования, используемые для лечения пациентов, включая адаптированные планы, экспортируются в национальный банк планов дозирования (DCMCollab), откуда извлекаются для анализа дозы облучения опухоли, лимфатических узлов и ОАР.

Исходные ПЭТ-КТ, а также любые КТ или ПЭТ-КТ, полученные во время рецидива заболевания, также должны быть перенесены в банк планов дозирования.

Система управления данными обеспечивает соблюдение действующего законодательства и нормативных актов по обращению с данными и безопасности данных.

Выход из исследования

Пациент может быть исключен из исследования в случае возникновения любого из следующих событий:

• Если, по мнению следователя, изъятие необходимо по медицинским показаниям
• Серьезное нарушение протокола в соответствии с национальными рекомендациями GCP
• Крупный технический сбой в соответствии с национальными рекомендациями GCP
• Отзыв информированного согласия В случае отзыва будет зарегистрирован другой пациент (с новым номером пациента). Выведенный пациент будет учитываться при статистическом анализе. Причина отказа должна быть четко описана, когда это возможно и независимо от причины отказа. Должны быть получены соответствующие данные, и все соответствующие оценки должны быть завершены, предпочтительно в соответствии с графиком окончательной оценки. CRF в REDCap должен быть заполнен.

Журнал скрининга Все центры будут вести журнал скрининга всех пациентов, проинформированных об исследовании, и в случае отказа пациента от участия в нем указывается причина отказа.

Подробно описано планирование лучевой терапии. Целевая доза Все процедуры проводятся в виде 24 фракций, 5 фракций в неделю. Для номинального плана средняя доза для GTV-T и GTV-N должна быть увеличена настолько, насколько это позволяет ограничение дозы для нормальной ткани, но не превышая среднюю дозу 66 Гр за 24 фракции.

Обеспечение качества детально запланировано для разграничения целей и OAR. Планирование лечения. Во время исследования гистограммы объема дозы для включенных пациентов будут анализироваться ежегодно (как минимум) через национальную базу данных банка доз, чтобы избежать систематических расхождений между центрами.

Процедуры исследования и последующее наблюдение. Оценка до и во время лечения. Пациенты будут обследованы, и токсичность лечения будет зарегистрирована на исходном уровне и дважды в ходе курса лучевой терапии. Если у пациента есть симптомы, требующие клинической оценки, пациенту назначат встречу с врачом.

Базовая регистрация состоит из исходных характеристик пациента. Соблюдение режима лечения должно быть зафиксировано в конце лечения. Показатели результатов, о которых сообщают пациенты, будут оцениваться с использованием EORTC C30 и LC13.

Последующее наблюдение Пациентов будут осматривать каждые 3 месяца в течение 24-месячного периода наблюдения, а затем каждые 6 месяцев до окончания исследования. В течение первых 24 месяцев пациент будет проходить обследование каждые 3 месяца с помощью компьютерной томографии, а затем два раза в год. Тест функции легких будет проводиться через 3 месяца и в дальнейшем ежегодно. ЭКГ будет выполняться на исходном уровне, а также через 3 и 12 месяцев. Клинические исследования и оценка токсичности будут проводиться в каждом случае. Следует сообщать о рецидиве заболевания, месте рецидива, а также о смерти; это могут сделать местные исследователи путем просмотра электронных карт пациентов один раз в год. Окончание исследования – через 5 лет после начала лучевой терапии.

Последующее наблюдение будет проводиться в местном отделении онкологии.