Radiothérapie hypofractionnée hétérogène pour le NSCLC localement avancé (HERAN2)

Objectif de l'étude Évaluer si un schéma de radiothérapie définitif hétérogène et hypo-fractionné délivré à l'aide de protons (PT) peut améliorer la SG par rapport au photon (XT) chez les patients atteints de LA_NSCLC non candidats à une chimio-radiothérapie standard de longue durée.

Critère principal

• SG à 12 mois Critères secondaires
• Survie sans progression
• Délai de défaillance loco-régionale
• Temps jusqu'à l'échec lointain
• Modèle d'échec
• Toxicité aiguë
• Toxicité tardive
• Toxicité pulmonaire ou œsophagienne aiguë persistante de grade 2 ou plus
• Conformité à la radiothérapie
• Hospitalisation pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement
• Mesures des résultats rapportés par les patients au départ et pendant le suivi Critères d'évaluation exploratoires
• Toxicité cardiaque évaluée par des changements dans les biomarqueurs cardiaques
• Modifications du nombre de lymphocytes

Conception de l'étude L'étude est conçue comme une étude prospective randomisée multicentrique de phase II. Il inclut les patients atteints d'un CPNPC localement avancé inopérable (stade IIB-IIIB) non candidats à une chimiothérapie concomitante standard. Les patients sont traités par radiothérapie en 24 fractions, 5 fractions par semaine. La prescription de dose est inhomogène avec 50 Gy au volume cible clinique (CTV).

Les patients seront randomisés 1:1 entre XT ou PT. Il sera donc ouvert au patient et aux médecins traitants.

Thérapie systémique Les patients peuvent recevoir une thérapie d'induction avec un doublet de platine. Randomisation et stratification Les patients seront randomisés (1:1) pour recevoir soit XT soit PT. La randomisation sera effectuée de manière centralisée à l'aide d'un système Web en ligne 24 heures sur 24 géré par le bureau des essais cliniques de l'hôpital universitaire d'Odense, garantissant la dissimulation de l'attribution aux investigateurs cliniques. La randomisation sera stratifiée pour le centre référent et l'histologie (carcinome épidermoïde versus autre carcinome non épidermoïde).

Taille de l'échantillon de l'étude L'étude utilisera une conception à trois résultats pour examiner si l'utilisation de la PT entraîne une amélioration de la SG par rapport à la XT. Les données préliminaires de l'essai HERAN indiquent que la population de patients (patients non candidats à une chimio-radiothérapie définitive) aura un taux de survie de 60 % à 12 mois après une XT hypo-fractionnée de manière hétérogène. Nous nous attendons à ce que les patients de HERAN soient représentatifs de la population de patients de HERAN2, et que la survie dans le bras XT soit comparative. Une amélioration de 15 % de la survie à 12 mois (jusqu'à 75 %) est considérée comme cliniquement pertinente afin de faire avancer définitivement la TP pour ce groupe de patients. 174 patients (87 dans chaque bras) seront nécessaires pour fournir une puissance de 80 % pour démontrer cette différence à un niveau de signification de 10 % (unilatéral), sur la base de simples comparaisons de proportions. En raison de la fragilité de la population de patients, un taux d'abandon de 5 % est attendu, et pour en tenir compte, 182 patients (91 dans chaque bras) seront inclus.

Il est reconnu, cependant, qu'une plus petite différence (correspondant à un niveau de signification statistique inférieur) pourrait encore être cliniquement pertinente et justifier un examen plus approfondi de la TP pour ce groupe de patients ; à condition que le traitement soit par ailleurs tolérable pour les patients (tel que mesuré par la toxicité, l'absorption par les patients, l'impact sur la qualité de vie et le taux d'hospitalisations post-traitement). Par conséquent, une conception de dépistage à trois résultats de phase II est utilisée pour former la base du processus de prise de décision après l'achèvement de l'étude, sur la base des travaux de Hong & Wang (50) et par ex. utilisé dans l'essai SYSTEMS-2 (51). La taille d'échantillon proposée permettra une puissance de 90 % pour détecter une différence de 15 points de pourcentage à un niveau de signification de 20 % (unilatéral) ; ou alternativement 80 % pour détecter une différence de 12 % au même niveau de signification (80 %). Un résultat d'étude en faveur de la PT au niveau unilatéral de 20 % - mais pas au niveau unilatéral de 10 % - ne sera donc considéré comme positif que si d'autres données d'étude soutiennent l'utilisation de la PT.

Calendrier de l'étude Nous considérons qu'il est réaliste d'inscrire 182 patients de tous les centres de radiothérapie danois sur une période de 3 ans.

Gestion des données Les données seront classées et stockées à l'aide de « formulaires de rapport de cas » (CRF) électroniques dans une base de données locale fournie par Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Le consentement éclairé garantira aux investigateurs/co-investigateurs l'accès aux dossiers électroniques du patient et collectera des informations au départ et au suivi.

Les données cliniques comprendront : la date de naissance, le sexe, les antécédents de tabagisme, la comorbidité, le poids, le stade TNM, l'histologie, l'indice de performance, le statut sur le médicament prescrit, ainsi que le test sanguin de base. Pertinent pour la prise en charge des patients. Les données seront extraites du dossier du patient et remises au chercheur.

Tous les plans de dose utilisés pour le traitement des patients, y compris les plans adaptés, sont exportés vers la banque nationale de plans de dose (DCMCollab), d'où les doses à la tumeur, aux ganglions lymphatiques et à l'OAR sont extraites pour analyse.

Les tomodensitogrammes TEP-TDM de base, ainsi que tous les tomodensitogrammes ou TEP-TDM acquis au moment de la récidive de la maladie doivent également être transférés dans la banque de plans de dose.

Le système de gestion des données garantit le respect de la législation et des réglementations en vigueur sur le traitement et la sécurité des données.

Retrait de l'étude

Un patient peut être retiré de l'étude si l'un des événements suivants se produit :

• Si, de l'avis de l'investigateur, le retrait est nécessaire pour des raisons médicales
• Violation majeure du protocole selon les directives nationales des BPC
• Défaillance technique majeure selon les directives GCP nationales
• Retrait du consentement éclairé En cas de retrait, un autre patient sera inscrit (avec un nouveau numéro de patient). Le patient retiré sera pris en compte dans l'analyse statistique. La raison du retrait doit être clairement décrite, dans la mesure du possible et quelle que soit la raison du retrait. Les données pertinentes doivent être obtenues et toutes les évaluations pertinentes doivent être réalisées, de préférence selon le calendrier de l'évaluation finale. Le CRF dans REDCap doit être complété.

Journal de dépistage Tous les centres tiendront un journal de dépistage de tous les patients informés de l'essai et si le patient refuse de participer, la raison du refus est notée.

La planification du traitement de radiothérapie est décrite en détail. Dose cible Tous les traitements sont délivrés en 24 fractions, 5 fractions par semaine. Pour le régime nominal, la dose moyenne au GTV-T et au GTV-N doit être augmentée autant que le permettent les contraintes de dose tissulaire normales, mais sans dépasser une dose moyenne de 66 Gy en 24 fractions.

L'assurance qualité est planifiée en détail pour la délimitation de la cible et de l'OAR. Planification du traitement.

Procédures d'étude et suivi Évaluations avant et pendant le traitement Les patients seront évalués et la toxicité du traitement sera enregistrée au départ et deux fois au cours de la radiothérapie. Si le patient présente des symptômes qui nécessitent une évaluation clinique, le patient obtiendra un rendez-vous avec un médecin.

L'enregistrement de base consiste en des caractéristiques de base du patient. L'observance du traitement doit être enregistrée à la fin du traitement. Les mesures des résultats rapportés par les patients seront notées à l'aide de l'EORTC C30 et du LC13.

Suivi Les patients seront revus tous les 3 mois pendant une période de suivi de 24 mois, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude. Pendant les 24 premiers mois, le patient sera examiné tous les 3 mois avec un CT-scan et ensuite deux fois par an. Le test de la fonction pulmonaire sera effectué à 3 mois et ensuite tous les ans. Un ECG sera réalisé au départ ainsi qu'à 3 et 12 mois. Des examens cliniques et une évaluation de la toxicité seront effectués à chaque occasion. La récidive de la maladie, le site de la récidive ainsi que le décès doivent être signalés ; cela peut être fait par des enquêteurs locaux en examinant les dossiers électroniques des patients une fois par an. La fin de l'étude est de 5 ans après le début de la radiothérapie.

Le suivi sera effectué au service local d'oncologie.