Heterogent hypofraktioneret strålebehandling til lokalt avanceret NSCLC (HERAN2)

Undersøgelsesmål At evaluere om et heterogent og hypofraktioneret definitiv strålebehandlingsplan leveret ved hjælp af proton (PT) kan forbedre OS sammenlignet med foton (XT) hos patienter med LA_NSCLC, der ikke er kandidater til standard, lang-forløb kemo-strålebehandling.

Primært endepunkt

• OS ved 12 måneder Sekundære endepunkter
• Progressionsfri overlevelse
• Tid til loko-regional fiasko
• Tid til fjern fiasko
• Mønster af fiasko
• Akut forgiftning
• Sen toksicitet
• Vedvarende akut grad 2 eller højere lunge- eller esophageal toksicitet
• Stråleterapi compliance
• Indlæggelse under og op til 6 måneder efter behandlingen
• Patient rapporterede udfaldsmålinger ved base-line og under opfølgning Eksplorative endepunkter
• Hjertetoksicitet vurderet ved ændringer i hjertebiomarkører
• Ændringer i lymfocyttal

Studiedesign Studiet er designet som et prospektivt randomiseret multicenter fase II studie. Det omfatter patienter med inoperabel lokalt fremskreden NSCLC (stadium IIB-IIIB), som ikke er kandidater til samtidig standard kemoterapi. Patienterne behandles med strålebehandling i 24 fraktioner, 5 fraktioner om ugen. Dosisordination er inhomogen med 50 Gy til det kliniske målvolumen (CTV).

Patienterne vil blive randomiseret 1:1 mellem XT eller PT. Det vil således være åbent for patienten og de behandlende læger.

Systemisk terapi Patienter kan modtage induktionsterapi med platin dublet. Randomisering og stratificering Patienter vil blive randomiseret (1:1) til enten XT eller PT. Randomisering vil blive udført centralt ved hjælp af et online 24-timers webbaseret system, der vedligeholdes af Klinisk Forsøgskontor på Odense Universitetshospital, hvilket sikrer tildelingsskjul for de kliniske efterforskere. Randomisering vil blive stratificeret for henvisningscenter og histologi (pladecellecarcinom versus andet ikke-pladecellecarcinom).

Undersøgelsens stikprøvestørrelse Undersøgelsen vil bruge et tre-outcome design til at undersøge, om brugen af ​​PT resulterer i forbedret OS sammenlignet med XT. Foreløbige data fra HERAN-studiet indikerer, at patientpopulationen (patienter, der ikke er kandidater til endelig kemo-strålebehandling) vil have en overlevelsesrate på 60 % efter 12 måneder efter heterogent hypofraktioneret XT. Vi forventer, at patienterne i HERAN vil være repræsentative for patientpopulationen i HERAN2, og at overlevelse i XT-armen vil være komparativ. En forbedring på 15 % point i 12 måneders overlevelse (til 75 %) anses for at være klinisk relevant for definitivt at bringe PT videre for denne patientgruppe. 174 patienter (87 i hver arm) vil være nødvendige for at give 80 % kraft for at påvise denne forskel på 10 % (ensidigt) signifikansniveau baseret på simple sammenligninger af proportioner. På grund af den skrøbelige patientpopulation forventes ved frafald på 5%, og for at tage højde for dette vil 182 patienter (91 i hver arm) blive inkluderet.

Det erkendes dog, at en mindre forskel (svarende til et lavere niveau af statistisk signifikans) stadig kan være klinisk relevant og berettige yderligere undersøgelse af PT for denne patientgruppe; forudsat at behandlingen ellers er tolerabel for patienterne (målt ved toksicitet, patientoptagelse, indvirkning på livskvalitet og indlæggelsesrate efter behandling). Derfor bruges et fase II tre-udfaldsscreeningsdesign til at danne grundlaget for beslutningsprocessen efter afslutningen af ​​undersøgelsen, baseret på Hong & Wangs (50) arbejde og f.eks. brugt i SYSTEMS-2 forsøget (51). Den foreslåede stikprøvestørrelse vil tillade 90 % effekt til at detektere en forskel på 15 % point ved 20 % (ensidigt) signifikansniveau; eller alternativt 80 % for at detektere en forskel på 12 % point ved samme (80 %) signifikansniveau. Et undersøgelsesresultat til fordel for PT på det ensidige 20%-niveau - men ikke det ensidige 10%-niveau - vil således kun blive betragtet som positivt, hvis andre undersøgelsesdata understøtter brugen af ​​PT.

Tidsramme for undersøgelse Vi anser det for realistisk at indskrive 182 patienter fra alle danske strålebehandlingscentre i en periode på 3 år.

Datahåndtering Data vil blive arkiveret og lagret ved hjælp af elektroniske 'case report forms' (CRF'er) i en lokal database leveret af Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Det informerede samtykke vil sikre efterforskerne/medinvestigatorerne adgang til patientens elektroniske journaler og indsamle oplysninger ved baseline og opfølgning.

De kliniske data vil omfatte: fødselsdato, køn, rygehistorie, comorbiditet, vægt, TNM-stadium, histologi, præstationsstatus, status på ordineret lægemiddel, samt baseline-blodprøve. Relevant for håndtering af patienterne. Dataene vil blive hentet fra patientjournalen og overgivet til forskeren.

Alle dosisplaner, der anvendes til patientbehandling, herunder tilpassede planer, eksporteres til den nationale dosisplanbank (DCMCollab), hvorfra doser til tumor, lymfeknuder og OAR udtrækkes til analyse.

Baseline PET-CT-scanninger såvel som eventuelle CT- eller PET-CT-scanninger, der er erhvervet på tidspunktet for sygdomsgentagelse, skal også overføres til dosisplanbanken.

Datastyringssystemet sikrer overholdelse af gældende lovgivning og regler om datahåndtering og datasikkerhed.

Udmeldelse fra undersøgelsen

En patient kan trækkes ud af undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende hændelser opstår:

• Hvis det efter undersøgerens vurdering er nødvendigt at trække sig tilbage af medicinske årsager
• Større protokolbrud i henhold til nationale GCP-retningslinjer
• Større teknisk fejl i henhold til nationale GCP-retningslinjer
• Tilbagetrækning af informeret samtykke I tilfælde af tilbagetrækning vil en anden patient blive indskrevet (med nyt patientnummer). Den udtrukne patient vil blive redegjort for i den statistiske analyse. Årsagen til tilbagetrækningen skal være klart beskrevet, når det er muligt og uanset årsagen til tilbagetrækningen. Relevante data bør indhentes, og alle relevante vurderinger bør gennemføres, helst i henhold til tidsplanen for den endelige vurdering. CRF'en i REDCap skal være afsluttet.

Screeningslog Alle centre vil føre en screeningslog over alle patienter informeret om forsøget, og i tilfælde af at patienten afslår at deltage, noteres årsagen til afslaget.

Planlægning af strålebehandlingsbehandling er detaljeret beskrevet. Måldosis Alle behandlinger leveres i 24 fraktioner, 5 fraktioner om ugen. For den nominelle plan bør middeldosis til GTV-T og GTV-N øges så meget som tilladt af normal vævsdosisbegrænsning, men ikke overstige en gennemsnitlig dosis på 66 Gy i 24 fraktioner.

Kvalitetssikring er planlagt i detaljer for mål- og OAR-afgrænsning. Behandlingsplanlægning Under forsøget vil dosisvolumenhistogrammer for de inkluderede patienter blive analyseret årligt (minimum) via den nationale dosisbankdatabase for at undgå systematiske uoverensstemmelser mellem centrene.

Undersøgelsesprocedurer og opfølgning Evalueringer før og under behandlingen Patienterne vil blive evalueret, og behandlingstoksicitet vil blive registreret ved baseline og to gange i løbet af strålebehandlingen. Hvis patienten har symptomer, som kræver klinisk vurdering, vil patienten få en tid hos en læge.

Baseline registrering består af baseline patientkarakteristika. Behandlingscompliance skal registreres ved behandlingens afslutning. Patientrapporterede resultatmål vil blive bedømt ved hjælp af EORTC C30 og LC13.

Opfølgning Patienter vil blive set hver 3. måned i en opfølgningsperiode på 24 måneder og derefter hver 6. måned indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. I løbet af de første 24 måneder vil patienten blive undersøgt hver 3. måned med CT-scanning og derefter 2 gange årligt. Lungefunktionstest vil blive udført efter 3 måneder og herefter årligt. Et EKG vil blive udført ved baseline såvel som ved 3 og 12 måneder. Kliniske undersøgelser og vurdering af toksicitet vil blive udført ved enhver lejlighed. Tilbagefald af sygdom, tilbagefaldssted samt død skal rapporteres; dette kan gøres af lokale efterforskere ved gennemgang af elektroniske patientjournaler en gang om året. Studiet slutter 5 år efter påbegyndelse af strålebehandling.

Opfølgningen vil blive udført på lokal onkologisk afdeling.