Heterogen hypofraktionierte Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC (HERAN2)

Studienziel Bewertung, ob ein heterogenes und hypofraktioniertes definitives Strahlentherapieschema mit Protonen (PT) das OS im Vergleich zu Photonen (XT) bei Patienten mit LA_NSCLC verbessern kann, die keine Kandidaten für eine Standard-Langzeit-Chemo-Strahlentherapie sind.

Primärer Endpunkt

• OS nach 12 Monaten Sekundäre Endpunkte
• Progressionsfreies Überleben
• Zeit bis zum lokoregionalen Versagen
• Zeit bis zum fernen Scheitern
• Muster des Scheiterns
• Akute Toxizität
• Späte Toxizität
• Anhaltende akute Lungen- oder Ösophagustoxizität Grad 2 oder höher
• Strahlentherapie-Compliance
• Krankenhausaufenthalt während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung
• Vom Patienten berichtete Ergebnismessungen zu Studienbeginn und während der Nachbeobachtung Explorative Endpunkte
• Herztoxizität, bewertet durch Veränderungen der kardialen Biomarker
• Veränderungen der Lymphozytenzahl

Studiendesign Die Studie ist als prospektive randomisierte multizentrische Phase-II-Studie konzipiert. Es schließt Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIB-IIIB) ein, die keine Kandidaten für eine begleitende Standard-Chemotherapie sind. Die Patienten werden mit Strahlentherapie in 24 Fraktionen behandelt, 5 Fraktionen pro Woche. Die Dosisverschreibung ist mit 50 Gy inhomogen zum klinischen Zielvolumen (CTV).

Die Patienten werden 1:1 zwischen XT oder PT randomisiert. Es wird somit offen für den Patienten und die behandelnden Ärzte sein.

Systemische Therapie Patienten können eine Induktionstherapie mit Platindublett erhalten. Randomisierung und Stratifizierung Die Patienten werden randomisiert (1:1) entweder XT oder PT zugeordnet. Die Randomisierung wird zentral über ein rund um die Uhr verfügbares webbasiertes Online-System durchgeführt, das vom Büro für klinische Studien des Universitätskrankenhauses Odense verwaltet wird und die Geheimhaltung der Zuordnung gegenüber den klinischen Prüfärzten gewährleistet. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Referenzzentrum und Histologie (Plattenepithelkarzinom im Vergleich zu anderen Nicht-Plattenepithelkarzinomen).

Stichprobengröße der Studie Die Studie wird ein Design mit drei Ergebnissen verwenden, um zu untersuchen, ob die Verwendung von PT zu einem verbesserten OS im Vergleich zu XT führt. Vorläufige Daten aus der HERAN-Studie weisen darauf hin, dass die Patientenpopulation (Patienten, die nicht für eine definitive Chemo-Radiotherapie in Frage kommen) nach 12 Monaten nach einer heterogen hypofraktionierten XT eine Überlebensrate von 60 % aufweisen wird. Wir erwarten, dass die Patienten in HERAN repräsentativ für die Patientenpopulation in HERAN2 sein werden und dass das Überleben im XT-Arm vergleichbar sein wird. Eine Verbesserung der 12-Monats-Überlebensrate um 15 %-Punkte (auf 75 %) wird als klinisch relevant erachtet, um die PT für diese Patientengruppe definitiv voranzubringen. 174 Patienten (87 in jedem Arm) werden benötigt, um eine Aussagekraft von 80 % zu liefern, um diesen Unterschied auf einem Signifikanzniveau von 10 % (einseitig) auf der Grundlage einfacher Vergleiche von Anteilen nachzuweisen. Aufgrund der fragilen Patientenpopulation wird ein Dropout von 5 % erwartet, und um dies zu berücksichtigen, werden 182 Patienten (91 in jedem Arm) eingeschlossen.

Es wird jedoch anerkannt, dass ein kleinerer Unterschied (entsprechend einem niedrigeren Grad an statistischer Signifikanz) immer noch klinisch relevant sein könnte und eine weitere Untersuchung der PT für diese Patientengruppe rechtfertigt; vorausgesetzt, dass die Behandlung ansonsten für die Patienten tolerierbar ist (gemessen an Toxizität, Patientenaufnahme, Auswirkung auf die Lebensqualität und Krankenhausaufenthaltsrate nach der Behandlung). Daher wird ein Screening-Design der Phase II mit drei Ergebnissen verwendet, um die Grundlage des Entscheidungsprozesses nach Abschluss der Studie zu bilden, basierend auf der Arbeit von Hong & Wang (50) und z. verwendet in der SYSTEMS-2-Studie (51). Die vorgeschlagene Stichprobengröße ermöglicht eine 90-prozentige Trennschärfe, um eine Differenz von 15 %-Punkten bei einem (einseitigen) Signifikanzniveau von 20 % zu erkennen; oder alternativ 80 %, um einen Unterschied von 12 %-Punkten auf demselben Signifikanzniveau (80 %) zu erkennen. Ein Studienergebnis zugunsten der PT auf dem einseitigen 20 %-Niveau – aber nicht auf dem einseitigen 10 %-Niveau – wird daher nur dann als positiv gewertet, wenn andere Studiendaten die Anwendung der PT stützen.

Zeitrahmen der Studie Wir halten es für realistisch, in einem Zeitraum von 3 Jahren 182 Patienten aus allen dänischen Strahlentherapiezentren aufzunehmen.

Datenverwaltung Die Daten werden unter Verwendung elektronischer „Fallberichtsformulare“ (CRFs) in einer lokalen Datenbank abgelegt und gespeichert, die vom Open Patient Data Explorative Network (OPEN) bereitgestellt wird. Die Einverständniserklärung stellt sicher, dass die Prüfärzte/Co-Prüfärzte auf die elektronischen Aufzeichnungen des Patienten zugreifen und Informationen zu Beginn und bei der Nachsorge sammeln.

Zu den klinischen Daten gehören: Geburtsdatum, Geschlecht, Rauchergeschichte, Komorbidität, Gewicht, TNM-Stadium, Histologie, Leistungsstatus, Status der verschriebenen Medikamente sowie Ausgangsbluttests. Relevant für den Umgang mit den Patienten. Die Daten werden aus der Patientenakte entnommen und dem Forscher übergeben.

Alle für die Patientenbehandlung verwendeten Dosispläne, einschließlich angepasster Pläne, werden in die nationale Dosisplanbank (DCMCollab) exportiert, aus der Dosen für Tumore, Lymphknoten und OAR zur Analyse extrahiert werden.

Ausgangs-PET-CT-Scans sowie alle CT- oder PET-CT-Scans, die zum Zeitpunkt des Wiederauftretens der Krankheit erstellt wurden, sollten ebenfalls in die Dosisplandatenbank übertragen werden.

Das Datenmanagementsystem gewährleistet die Einhaltung geltender Gesetze und Vorschriften zum Umgang mit Daten und zur Datensicherheit.

Rücktritt vom Studium

Ein Patient kann aus der Studie genommen werden, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

• Wenn nach Meinung des Prüfarztes ein Absetzen aus medizinischen Gründen erforderlich ist
• Schwerer Protokollverstoß gemäß den nationalen GCP-Richtlinien
• Schwerwiegender technischer Fehler gemäß den nationalen GCP-Richtlinien
• Widerruf der informierten Einwilligung Im Falle eines Widerrufs wird ein anderer Patient (mit einer neuen Patientennummer) aufgenommen. Der zurückgezogene Patient wird in der statistischen Auswertung berücksichtigt. Der Widerrufsgrund sollte nach Möglichkeit und unabhängig vom Widerrufsgrund klar beschrieben werden. Relevante Daten sollten eingeholt werden, und alle relevanten Bewertungen sollten abgeschlossen werden, vorzugsweise gemäß dem Zeitplan für die abschließende Bewertung. Das CRF in REDCap sollte ausgefüllt werden.

Screening-Protokoll Alle Zentren führen ein Screening-Protokoll aller Patienten, die über die Studie informiert sind, und falls der Patient die Teilnahme ablehnt, wird der Grund für die Ablehnung vermerkt.

Die Planung der Strahlentherapiebehandlung wird ausführlich beschrieben. Zieldosis Alle Behandlungen werden in 24 Fraktionen verabreicht, 5 Fraktionen pro Woche. Für den nominalen Plan sollte die mittlere Dosis von GTV-T und GTV-N so weit erhöht werden, wie es die normalen Gewebedosisbeschränkungen zulassen, aber eine mittlere Dosis von 66 Gy in 24 Fraktionen nicht überschreiten.

Die Qualitätssicherung wird im Detail für die Ziel- und OAR-Abgrenzung geplant. Behandlungsplanung Während der Studie werden Dosis-Volumen-Histogramme für die eingeschlossenen Patienten (mindestens) jährlich über die nationale Dosisbank-Datenbank analysiert, um systematische Diskrepanzen zwischen den Zentren zu vermeiden.

Studienverfahren und Nachsorge Bewertungen vor und während der Behandlung Die Patienten werden bewertet und die Behandlungstoxizität wird zu Studienbeginn und zweimal im Verlauf der Strahlentherapie registriert. Wenn der Patient Symptome hat, die einer klinischen Beurteilung bedürfen, erhält der Patient einen Termin bei einem Arzt.

Die Baseline-Registrierung besteht aus den Baseline-Patientenmerkmalen. Die Therapietreue sollte am Ende der Behandlung aufgezeichnet werden. Von den Patienten gemeldete Ergebnismessungen werden mit EORTC C30 und LC13 bewertet.

Nachbeobachtung Die Patienten werden während einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten alle 3 Monate und danach alle 6 Monate bis zum Ende der Studie untersucht. In den ersten 24 Monaten wird der Patient alle 3 Monate mit einem CT-Scan untersucht und danach zweimal jährlich. Der Lungenfunktionstest wird nach 3 Monaten und danach jährlich durchgeführt. Ein EKG wird zu Studienbeginn sowie nach 3 und 12 Monaten durchgeführt. Klinische Untersuchungen und Bewertung der Toxizität werden bei jeder Gelegenheit durchgeführt. Das Wiederauftreten der Krankheit, der Ort des Wiederauftretens sowie der Tod sollten gemeldet werden; Dies kann einmal jährlich durch örtliche Prüfärzte durch Überprüfung der elektronischen Patientenakten erfolgen. Studienende ist 5 Jahre nach Beginn der Strahlentherapie.

Die Nachsorge wird in der örtlichen Abteilung für Onkologie durchgeführt.