Heterogenně hypofrakcionovaná radioterapie pro lokálně pokročilé NSCLC (HERAN2)

Cíl studie Zhodnotit, zda heterogenní a hypofrakcionované definitivní schéma radioterapie aplikované pomocí protonu (PT) může zlepšit OS ve srovnání s fotonem (XT) u pacientů s LA_NSCLC, kteří nejsou kandidáty na standardní dlouhodobou chemoradioterapii.

Primární koncový bod

• OS po 12 měsících Sekundární koncové body
• Přežití bez progrese
• Čas do lokoregionálního selhání
• Čas vzdáleného selhání
• Vzorec selhání
• Akutní toxicita
• Pozdní toxicita
• Přetrvávající akutní plicní nebo jícnová toxicita 2. nebo vyššího stupně
• Kompliance radioterapie
• Hospitalizace během léčby a do 6 měsíců po léčbě
• Pacient hlásil výsledky měření na začátku a během sledování Průzkumné koncové body
• Srdeční toxicita hodnocená změnami srdečních biomarkerů
• Změny v počtu lymfocytů

Design studie Studie je navržena jako prospektivní randomizovaná multicentrická studie fáze II. Zahrnuje pacienty s inoperabilním lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIB-IIIB), kteří nejsou kandidáty na standardní konkomitantní chemoterapii. Pacienti jsou léčeni radioterapií ve 24 frakcích, 5 frakcí týdně. Preskripce dávky je nehomogenní s 50 Gy na klinický cílový objem (CTV).

Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 mezi XT nebo PT. Bude tak otevřená pro pacienta a ošetřující lékaře.

Systémová léčba Pacienti mohou dostávat indukční léčbu platinovým dubletem. Randomizace a stratifikace Pacienti budou randomizováni (1:1) buď do XT nebo PT. Randomizace bude prováděna centrálně pomocí on-line 24hodinového webového systému spravovaného Office Clinical Trial Office v Odense University Hospital, který zajistí utajení přidělení klinickým výzkumníkům. Randomizace bude stratifikována pro referující centrum a histologii (skvamocelulární karcinom versus jiný neskvamocelulární karcinom).

Velikost vzorku studie Studie bude používat třívýstupový design, aby se zjistilo, zda použití PT vede ke zlepšení OS ve srovnání s XT. Předběžné údaje ze studie HERAN naznačují, že populace pacientů (pacienti, kteří nejsou kandidáti na definitivní chemo-radioterapii) bude mít 60% míru přežití za 12 měsíců po heterogenně hypofrakcionované XT. Očekáváme, že pacienti v HERAN budou reprezentativní pro populaci pacientů v HERAN2 a že přežití v rameni XT bude srovnatelné. Zlepšení o 15 % v 12měsíčním přežití (na 75 %) je považováno za klinicky významné, aby se PT u této skupiny pacientů definitivně posunulo vpřed. K prokázání tohoto rozdílu na 10% (jednostranné) hladině významnosti na základě jednoduchého srovnání proporcí bude zapotřebí 174 pacientů (87 v každé větvi), aby bylo dosaženo 80% síly. Vzhledem ke křehké populaci pacientů se očekává předčasný odchod 5 %, a aby se to vzalo v úvahu, bude zahrnuto 182 pacientů (91 v každé větvi).

Uznává se však, že menší rozdíl (odpovídající nižší hladině statistické významnosti) může být stále klinicky relevantní a vyžaduje další vyšetření PT u této skupiny pacientů; za předpokladu, že léčba je pro pacienty jinak tolerovatelná (měřeno toxicitou, absorpcí pacientem, dopadem na kvalitu života a počtem hospitalizací po léčbě). K vytvoření základu pro rozhodovací proces po dokončení studie je proto použit třívýstupový screening fáze II, založený na práci Hong & Wang (50) a např. použitý ve studii SYSTEMS-2 (51). Navrhovaná velikost vzorku umožní 90% sílu detekovat 15% bodový rozdíl na 20% (jednostranné) hladině významnosti; nebo alternativně 80 % pro detekci 12% bodového rozdílu na stejné (80%) hladině významnosti. Výsledek studie ve prospěch PT na jednostranné 20% úrovni - ale ne jednostranné 10% úrovni - bude tedy považován za pozitivní pouze v případě, že jiné studijní údaje podporují použití PT.

Časový rámec studie Považujeme za reálné zapsat 182 pacientů ze všech dánských radioterapeutických center v období 3 let.

Správa dat Data budou ukládána a ukládána pomocí elektronických „formulářů případových zpráv“ (CRF) v místní databázi poskytované Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Informovaný souhlas zajistí zkoušejícím/spoluzkoušejícím přístup k elektronickým záznamům pacienta a shromažďovat informace na začátku a při sledování.

Klinická data budou zahrnovat: datum narození, pohlaví, kouření v anamnéze, komorbiditu, hmotnost, stadium TNM, histologii, výkonnostní stav, stav na předepsaném léku a také základní krevní test. Relevantní pro manipulaci s pacienty. Data budou získána ze spisu pacienta a předána výzkumníkovi.

Všechny dávkové plány používané pro léčbu pacienta, včetně upravených plánů, jsou exportovány do národní banky dávkových plánů (DCMCollab), odkud jsou extrahovány dávky do nádoru, lymfatických uzlin a OAR pro analýzu.

Výchozí PET-CT skeny, stejně jako jakékoli CT nebo PET-CT skeny získané v době recidivy onemocnění, by měly být také převedeny do banky dávkového plánu.

Systém správy dat zajišťuje soulad s aktuální legislativou a předpisy o nakládání s daty a bezpečnosti dat.

Odstoupení od studia

Pacient může být ze studie vyřazen, pokud dojde k některé z následujících příhod:

• Pokud je podle názoru zkoušejícího stažení nutné ze zdravotních důvodů
• Závažné porušení protokolu podle národních směrnic GCP
• Závažná technická porucha podle národních směrnic GCP
• Informované odvolání souhlasu V případě odvolání bude zapsán další pacient (s novým číslem pacienta). Odebraný pacient bude započítán do statistické analýzy. Důvod odstoupení by měl být jasně popsán, kdykoli je to možné a bez ohledu na důvod odstoupení. Měla by být získána relevantní data a měla by být dokončena všechna relevantní posouzení, nejlépe podle harmonogramu pro konečné posouzení. CRF v REDCap by měl být dokončen.

Záznam o screeningu Všechna centra budou vést záznam o screeningu všech pacientů, kteří budou informováni o studii, a v případě, že se pacient odmítne zúčastnit, zaznamená se důvod odmítnutí.

Plánování radioterapie je podrobně popsáno. Cílová dávka Všechny léčby jsou podávány ve 24 frakcích, 5 frakcí týdně. Pro nominální plán by měla být průměrná dávka pro GTV-T a GTV-N zvýšena tak, jak to umožňuje omezení normální tkáňové dávky, ale nepřesahující průměrnou dávku 66 Gy ve 24 frakcích.

Zajištění kvality je podrobně plánováno pro vymezení cíle a OAR Plánování léčby Během studie budou každoročně (minimálně) analyzovány histogramy objemu dávek pro zahrnuté pacienty prostřednictvím národní databáze dávkové banky, aby se předešlo systematickým nesrovnalostem mezi centry.

Postupy studie a následné sledování Hodnocení před a během léčby Pacienti budou hodnoceni a toxicita léčby bude registrována na začátku a dvakrát v průběhu radioterapie. Pokud má pacient příznaky, které vyžadují klinické vyšetření, dostane se k lékaři.

Základní registrace se skládá ze základních charakteristik pacienta. Compliance léčby by měla být zaznamenána na konci léčby. Výsledky pacientem hlášené míry budou hodnoceny pomocí EORTC C30 a LC13.

Sledování Pacienti budou sledováni každý 3. měsíc během období sledování 24 měsíců a poté každý 6. měsíc až do konce studie. Během prvních 24 měsíců bude pacient vyšetřován každý 3. měsíc CT vyšetřením a poté dvakrát ročně. Funkční test plic bude prováděn po 3 měsících a poté každý rok. EKG bude provedeno na začátku a také po 3 a 12 měsících. Při každé příležitosti budou prováděna klinická vyšetření a hodnocení toxicity. Měla by být hlášena recidiva onemocnění, místo recidivy a také úmrtí; to mohou provést místní vyšetřovatelé jednou ročně kontrolou elektronických záznamů pacientů. Ukončení studia je 5 let po zahájení radioterapie.

Sledování bude probíhat na místním onkologickém oddělení.