Heterogeen gehypofractioneerde radiotherapie voor lokaal geavanceerde NSCLC (HERAN2)

Onderzoeksdoel Evalueren of een heterogeen en hypo-gefractioneerd definitief radiotherapieschema, geleverd met behulp van proton (PT), de OS kan verbeteren in vergelijking met foton (XT) bij patiënten met LA_NSCLC die niet in aanmerking komen voor standaard, langdurige chemoradiotherapie.

Primair eindpunt

• OS na 12 maanden Secundaire eindpunten
• Progressievrije overleving
• Tijd tot locoregionaal falen
• Tijd tot verre mislukking
• Patroon van falen
• Acute giftigheid
• Late toxiciteit
• Aanhoudende acute graad 2 of hoger long- of slokdarmtoxiciteit
• Compliantie radiotherapie
• Ziekenhuisopname tijdens en tot 6 maanden na de behandeling
• Door patiënt gerapporteerde uitkomstmaten bij baseline en tijdens follow-up Verkennende eindpunten
• Harttoxiciteit geëvalueerd door veranderingen in cardiale biomarkers
• Veranderingen in het aantal lymfocyten

Studieopzet De studie is opgezet als een prospectieve gerandomiseerde fase II-studie in meerdere centra. Het omvat patiënten met inoperabel lokaal gevorderd NSCLC (stadium IIB-IIIB) die niet in aanmerking komen voor standaard gelijktijdige chemotherapie. Patiënten worden behandeld met radiotherapie in 24 fracties, 5 fracties per week. Dosisvoorschrift is inhomogeen met 50 Gy ten opzichte van het klinische doelvolume (CTV).

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd tussen XT of PT. Het zal dus open-label zijn voor de patiënt en de behandelende artsen.

Systemische therapie Patiënten kunnen inductietherapie krijgen met platina doublet. Randomisatie en stratificatie Patiënten worden gerandomiseerd (1:1) naar XT of PT. Randomisatie zal centraal worden uitgevoerd met behulp van een online 24-uurs webgebaseerd systeem dat wordt beheerd door het Clinical Trial Office van het Odense University Hospital, waardoor de toewijzing voor de klinische onderzoekers verborgen blijft. Randomisatie zal worden gestratificeerd voor verwijzend centrum en histologie (plaveiselcelcarcinoom versus ander niet-plaveiselcelcarcinoom).

Steekproefomvang van de studie De studie zal een ontwerp met drie uitkomsten gebruiken om te onderzoeken of het gebruik van PT resulteert in verbeterde OS in vergelijking met XT. Voorlopige gegevens van de HERAN-studie geven aan dat de patiëntenpopulatie (patiënten die niet in aanmerking komen voor definitieve chemo-radiotherapie) een overlevingspercentage van 60% zal hebben na 12 maanden na heterogeen gehypofractioneerde XT. We verwachten dat de patiënten in HERAN representatief zullen zijn voor de patiëntenpopulatie in HERAN2 en dat de overleving in de XT-arm vergelijkbaar zal zijn. Een 15%-punt verbetering in 12 maanden overleving (tot 75%) wordt als klinisch relevant beschouwd om PT definitief vooruit te helpen voor deze patiëntengroep. Er zijn 174 patiënten (87 in elke arm) nodig om 80% power te leveren om dit verschil op 10% (eenzijdig) significantieniveau aan te tonen, gebaseerd op eenvoudige vergelijkingen van proporties. Vanwege de kwetsbare patiëntenpopulatie wordt een uitval van 5% verwacht, en om hiermee rekening te houden zullen 182 patiënten (91 in elke arm) worden opgenomen.

Erkend wordt echter dat een kleiner verschil (overeenkomend met een lager niveau van statistische significantie) nog steeds klinisch relevant kan zijn en verder onderzoek van PT voor deze patiëntengroep rechtvaardigt; op voorwaarde dat de behandeling anderszins verdraagbaar is voor patiënten (gemeten aan de hand van toxiciteit, acceptatie door patiënten, impact op kwaliteit van leven en ziekenhuisopnames na behandeling). Daarom wordt een fase II-screeningontwerp met drie uitkomsten gebruikt om de basis te vormen van het besluitvormingsproces na voltooiing van het onderzoek, gebaseerd op het werk van Hong & Wang (50) en b.v. gebruikt in de SYSTEMS-2-studie (51). De voorgestelde steekproefomvang zal een vermogen van 90% mogelijk maken om een ​​verschil van 15% te detecteren bij een (eenzijdig) significantieniveau van 20%; of als alternatief 80% om een ​​verschil van 12% te detecteren op hetzelfde significantieniveau (80%). Een studieresultaat in het voordeel van PT op het eenzijdige 20%-niveau - maar niet het eenzijdige 10%-niveau - wordt dus alleen als positief beschouwd als andere onderzoeksgegevens het gebruik van PT ondersteunen.

Tijdsduur onderzoek We achten het realistisch om in een periode van 3 jaar 182 patiënten uit alle Deense radiotherapiecentra in te schrijven.

Gegevensbeheer Gegevens worden gearchiveerd en opgeslagen met behulp van elektronische 'casusrapportformulieren' (CRF's) in een lokale database die wordt geleverd door Open Patient Data Explorative Network (OPEN). De geïnformeerde toestemming zorgt ervoor dat de onderzoekers/co-onderzoekers toegang hebben tot de elektronische dossiers van de patiënt en informatie verzamelen bij baseline en follow-up.

De klinische gegevens omvatten: geboortedatum, geslacht, rookgeschiedenis, co-morbiditeit, gewicht, TNM-stadium, histologie, prestatiestatus, status op voorgeschreven medicijn, evenals baseline bloedtest. Relevant voor de behandeling van de patiënten. De gegevens worden uit het patiëntendossier gehaald en aan de onderzoeker overhandigd.

Alle dosisplannen die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten, inclusief aangepaste plannen, worden geëxporteerd naar de nationale dosisplanbank (DCMCollab), van waaruit doses voor tumor, lymfeklieren en OAR worden geëxtraheerd voor analyse.

Baseline PET-CT-scans, evenals alle CT- of PET-CT-scans die zijn verkregen op het moment dat de ziekte terugkeert, moeten ook worden overgedragen naar de dosisplanbank.

Het datamanagementsysteem zorgt ervoor dat wordt voldaan aan de huidige wet- en regelgeving op het gebied van dataverwerking en dataveiligheid.

Terugtrekking uit de studie

Een patiënt kan uit het onderzoek worden teruggetrokken als een van de volgende gebeurtenissen zich voordoet:

• Indien naar het oordeel van de onderzoeker terugtrekking om medische redenen noodzakelijk is
• Grote protocolschending volgens nationale GCP-richtlijnen
• Grote technische storing volgens nationale GCP-richtlijnen
• Intrekking geïnformeerde toestemming Bij intrekking wordt een andere patiënt ingeschreven (met een nieuw patiëntnummer). De teruggetrokken patiënt wordt meegenomen in de statistische analyse. De reden voor herroeping moet duidelijk worden beschreven, waar mogelijk en ongeacht de reden voor herroeping. Relevante gegevens moeten worden verkregen en alle relevante beoordelingen moeten worden voltooid, bij voorkeur volgens het schema voor de definitieve beoordeling. De CRF in REDCap moet worden ingevuld.

Screeningslogboek Alle centra houden een screeningslogboek bij van alle patiënten die op de hoogte zijn van het onderzoek en in het geval dat de patiënt weigert deel te nemen, wordt de reden voor de weigering genoteerd.

De planning van de radiotherapiebehandeling wordt in detail beschreven. Doeldosis Alle behandelingen worden gegeven in 24 fracties, 5 fracties per week. Voor het nominale plan moet de gemiddelde dosis voor GTV-T en GTV-N zoveel worden verhoogd als toegestaan ​​door normale weefseldosisbeperking, maar de gemiddelde dosis van 66 Gy in 24 fracties mag niet worden overschreden.

Kwaliteitsborging is in detail gepland voor de afbakening van doel en OAR Behandelingsplanning Tijdens de studie zullen dosisvolumehistogrammen voor de geïncludeerde patiënten (minstens) jaarlijks worden geanalyseerd via de nationale dosisbankdatabase om systematische discrepanties tussen centra te voorkomen.

Onderzoeksprocedures en follow-up Evaluaties voor en tijdens de behandeling Patiënten worden geëvalueerd en de behandelingstoxiciteit wordt geregistreerd bij aanvang en tweemaal tijdens de radiotherapie. Als de patiënt symptomen heeft die klinisch moeten worden beoordeeld, krijgt de patiënt een afspraak met een arts.

De basislijnregistratie bestaat uit basislijnpatiëntkenmerken. Aan het einde van de behandeling moet de therapietrouw worden geregistreerd. Door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten worden gescoord met behulp van EORTC C30 en LC13.

Follow-up Patiënten zullen elke 3e maand worden gezien gedurende een follow-up periode van 24 maanden en daarna elke 6e maand tot het einde van de studie. Gedurende de eerste 24 maanden wordt de patiënt elke 3e maand onderzocht met een CT-scan en daarna twee keer per jaar. Longfunctietest wordt uitgevoerd na 3 maanden en daarna jaarlijks. Er wordt een ECG gemaakt bij aanvang en na 3 en 12 maanden. Klinische onderzoeken en evaluatie van toxiciteit zullen bij elke gelegenheid worden uitgevoerd. Herhaling van de ziekte, plaats van recidief en overlijden moeten worden gemeld; dit kan worden gedaan door lokale onderzoekers door eenmaal per jaar elektronische patiëntendossiers te bekijken. Einde van de studie is 5 jaar na aanvang van de radiotherapie.

De follow-up vindt plaats op de lokale afdeling oncologie.