Heterogenicznie hipofrakcjonowana radioterapia miejscowo zaawansowanego NSCLC (HERAN2)

Cel badania Ocena, czy heterogeniczny i hipofrakcjonowany schemat ostatecznej radioterapii z zastosowaniem protonu (PT) może poprawić OS w porównaniu z fotonem (XT) u pacjentów z LA_NSCLC, którzy nie są kandydatami do standardowej, długotrwałej chemio-radioterapii.

Główny punkt końcowy

• OS po 12 miesiącach Drugorzędowe punkty końcowe
• Przeżycie bez progresji
• Czas na awarię lokoregionalną
• Czas do odległej porażki
• Wzór awarii
• Ostra toksyczność
• Późna toksyczność
• Utrzymująca się ostra toksyczność płuc lub przełyku stopnia 2 lub wyższego
• Zgodność z radioterapią
• Hospitalizacja w trakcie i do 6 miesięcy po leczeniu
• Pomiary wyników zgłaszane przez pacjentów na początku badania i podczas obserwacji Eksploracyjne punkty końcowe
• Toksyczność serca oceniana na podstawie zmian biomarkerów sercowych
• Zmiany liczby limfocytów

Projekt badania Badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy II. Obejmuje pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym NSCLC (stadium IIB-IIIB), którzy nie są kandydatami do standardowej jednoczesnej chemioterapii. Pacjenci są leczeni radioterapią w 24 frakcjach, 5 frakcji tygodniowo. Przepisana dawka jest niejednorodna przy 50 Gy w stosunku do docelowej objętości klinicznej (CTV).

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy XT lub PT. Będzie zatem dostępny dla pacjentów i lekarzy prowadzących.

Terapia systemowa Pacjenci mogą otrzymać terapię indukcyjną dubletem platyny. Randomizacja i stratyfikacja Pacjenci zostaną losowo przydzieleni (1:1) do grupy XT lub PT. Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie przy użyciu całodobowego systemu internetowego obsługiwanego przez Biuro Badań Klinicznych w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense, zapewniając badaczom klinicznym ukrycie przydziału. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy dla ośrodka referencyjnego i histologii (rak płaskonabłonkowy w porównaniu z innym rakiem niepłaskonabłonkowym).

Wielkość próby badawczej W badaniu wykorzystany zostanie schemat z trzema wynikami w celu zbadania, czy zastosowanie PT skutkuje poprawą OS w porównaniu z XT. Wstępne dane z badania HERAN wskazują, że populacja pacjentów (pacjenci niekwalifikujący się do ostatecznej chemio-radioterapii) będzie miała 60% przeżywalności po 12 miesiącach po heterogenicznej hipofrakcjonowaniu XT. Oczekujemy, że pacjenci w badaniu HERAN będą reprezentatywni dla populacji pacjentów w badaniu HERAN2, a przeżycie w ramieniu XT będzie porównywalne. 15-punktową poprawę przeżycia 12-miesięcznego (do 75%) uważa się za istotną klinicznie, aby zdecydowanie przyspieszyć PT w tej grupie pacjentów. Potrzebnych będzie 174 pacjentów (87 w każdym ramieniu), aby zapewnić 80% mocy, aby wykazać tę różnicę na 10% (jednostronnym) poziomie istotności, w oparciu o proste porównania proporcji. Ze względu na delikatną populację pacjentów spodziewane jest przerwanie leczenia na poziomie 5% i aby to uwzględnić, zostanie włączonych 182 pacjentów (po 91 w każdym ramieniu).

Uznaje się jednak, że mniejsza różnica (odpowiadająca niższemu poziomowi istotności statystycznej) może nadal mieć znaczenie kliniczne i uzasadniać dalsze badanie PT w tej grupie pacjentów; pod warunkiem, że leczenie jest tolerowane przez pacjentów (mierzone na podstawie toksyczności, absorpcji przez pacjentów, wpływu na QoL i wskaźnika hospitalizacji po leczeniu). W związku z tym schemat fazy II badania przesiewowego z trzema wynikami jest wykorzystywany jako podstawa procesu decyzyjnego po zakończeniu badania, w oparciu o prace Honga i Wanga (50) oraz m.in. stosowane w badaniu SYSTEMS-2 (51). Proponowana wielkość próby pozwoli na 90% moc wykrycia 15-punktowej różnicy przy 20% (jednostronnym) poziomie istotności; lub alternatywnie 80%, aby wykryć 12-punktową różnicę na tym samym (80%) poziomie istotności. Wynik badania na korzyść PT przy jednostronnym poziomie 20% – ale nie przy jednostronnym poziomie 10% – zostanie zatem uznany za pozytywny tylko wtedy, gdy inne dane z badań przemawiają za stosowaniem PT.

Ramy czasowe badania Za realistyczne uznajemy włączenie 182 pacjentów ze wszystkich duńskich ośrodków radioterapii w okresie 3 lat.

Zarządzanie danymi Dane będą gromadzone i przechowywane przy użyciu elektronicznych „formularzy opisów przypadków” (CRF) w lokalnej bazie danych udostępnianej przez Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Świadoma zgoda zapewni badaczom/współbadaczom dostęp do dokumentacji elektronicznej pacjenta i zgromadzenie informacji na początku badania iw czasie obserwacji.

Dane kliniczne będą obejmować: datę urodzenia, płeć, historię palenia tytoniu, choroby współistniejące, wagę, stopień zaawansowania TNM, histologię, stan sprawności, stan przyjmowania przepisanych leków, a także wyjściowe badanie krwi. Istotne dla postępowania z pacjentami. Dane zostaną pozyskane z kartoteki pacjenta i przekazane badaczowi.

Wszystkie plany dawkowania stosowane w leczeniu pacjentów, w tym plany dostosowane, są eksportowane do krajowego banku planów dawkowania (DCCMollab), skąd pobierane są dawki dla guza, węzłów chłonnych i OAR do analizy.

Wyjściowe skany PET-CT, a także wszelkie skany CT lub PET-CT wykonane w czasie nawrotu choroby również należy przenieść do banku planów dawkowania.

System zarządzania danymi zapewnia zgodność z obowiązującymi przepisami prawa i regulacjami dotyczącymi przetwarzania i bezpieczeństwa danych.

Wycofanie się ze studiów

Pacjent może zostać wycofany z badania, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń:

• Jeżeli w opinii badacza wycofanie jest konieczne ze względów medycznych
• Poważne naruszenie protokołu zgodnie z krajowymi wytycznymi GCP
• Poważna awaria techniczna zgodnie z krajowymi wytycznymi GCP
• Wycofanie świadomej zgody W przypadku wycofania zgody zostanie wpisany inny pacjent (z nowym numerem pacjenta). Wycofany pacjent zostanie uwzględniony w analizie statystycznej. Powód odstąpienia powinien być jasno opisany, o ile to możliwe i niezależnie od przyczyny odstąpienia. Należy uzyskać odpowiednie dane i przeprowadzić wszystkie istotne oceny, najlepiej zgodnie z harmonogramem oceny końcowej. CRF w REDCap powinien zostać wypełniony.

Dziennik badań przesiewowych Wszystkie ośrodki będą prowadzić dziennik badań przesiewowych wszystkich pacjentów poinformowanych o badaniu, aw przypadku odmowy udziału pacjenta odnotowywany jest powód odmowy.

Szczegółowo opisano planowanie leczenia radioterapią. Dawka docelowa Wszystkie zabiegi podawane są w 24 frakcjach, 5 frakcji tygodniowo. W przypadku planu nominalnego należy zwiększyć średnią dawkę GTV-T i GTV-N o tyle, na ile pozwala ograniczenie dawki w prawidłowej tkance, ale nie przekraczając średniej dawki 66 Gy w 24 frakcjach.

Zapewnienie jakości jest szczegółowo zaplanowane w celu wyznaczenia celu i OAR Planowanie leczenia Podczas badania histogramy objętości dawki dla włączonych pacjentów będą analizowane corocznie (co najmniej) za pośrednictwem krajowej bazy danych banku dawek, aby uniknąć systematycznych rozbieżności między ośrodkami.

Procedury badania i obserwacja Oceny przed iw trakcie leczenia Pacjenci zostaną poddani ocenie, a toksyczność leczenia zostanie zarejestrowana na początku i dwukrotnie w trakcie radioterapii. Jeśli u pacjenta występują objawy wymagające oceny klinicznej, zostanie on umówiony na wizytę lekarską.

Rejestracja linii bazowej składa się z podstawowych charakterystyk pacjenta. Pod koniec leczenia należy odnotować przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia. Miary wyników zgłaszane przez pacjentów będą oceniane przy użyciu EORTC C30 i LC13.

Kontynuacja Pacjenci będą przyjmowani co 3 miesiące w okresie obserwacji trwającym 24 miesiące, a następnie co 6 miesięcy do końca badania. Przez pierwsze 24 miesiące pacjent będzie badany co 3 miesiące za pomocą tomografii komputerowej, a następnie dwa razy w roku. Test czynności płuc będzie wykonywany po 3 miesiącach, a następnie co rok. EKG zostanie wykonane na początku badania oraz po 3 i 12 miesiącach. Badania kliniczne i ocena toksyczności będą przeprowadzane przy każdej okazji. Należy zgłosić nawrót choroby, miejsce nawrotu oraz zgon; mogą tego dokonać lokalni badacze, przeglądając raz w roku elektroniczną dokumentację pacjentów. Koniec badania przypada na 5 lat po rozpoczęciu radioterapii.

Kontrola zostanie przeprowadzona na miejscowym oddziale onkologicznym.