Heterogent hypofraksjonert strålebehandling for lokalt avansert NSCLC (HERAN2)

Studiemål Å evaluere om en heterogen og hypofraksjonert definitiv strålebehandlingsplan levert ved bruk av proton (PT) kan forbedre OS sammenlignet med foton (XT) hos pasienter med LA_NSCLC som ikke er kandidater for standard lang-kurs kjemo-strålebehandling.

Primært endepunkt

• OS ved 12 måneder Sekundære endepunkter
• Progresjonsfri overlevelse
• Tid for lokoregional fiasko
• Tid til fjern fiasko
• Mønster av fiasko
• Akutt forgiftning
• Sen toksisitet
• Vedvarende akutt grad 2 eller høyere lunge- eller esophageal toksisitet
• Overholdelse av strålebehandling
• Sykehusinnleggelse under og inntil 6 måneder etter behandling
• Pasienten rapporterte utfallsmål ved base-line og under oppfølging Undersøkende endepunkter
• Hjertetoksisitet evaluert av endringer i hjertebiomarkører
• Endringer i antall lymfocytter

Studiedesign Studien er designet som en prospektiv randomisert multisenter fase II-studie. Det inkluderer pasienter med inoperabel lokalt avansert NSCLC (stadium IIB-IIIB) som ikke er kandidater for standard samtidig kjemoterapi. Pasientene behandles med strålebehandling i 24 fraksjoner, 5 fraksjoner i uken. Doseresept er inhomogen med 50 Gy til klinisk målvolum (CTV).

Pasientene vil bli randomisert 1:1 mellom XT eller PT. Det vil dermed være åpent for pasienten og behandlende leger.

Systemisk terapi Pasienter kan få induksjonsterapi med platina dublett. Randomisering og stratifisering Pasienter vil bli randomisert (1:1) til enten XT eller PT. Randomisering vil bli utført sentralt ved hjelp av et online 24-timers nettbasert system vedlikeholdt av det kliniske forsøkskontoret ved Odense Universitetssykehus, noe som sikrer at allokering skjules for de kliniske etterforskerne. Randomisering vil bli stratifisert for refererende senter og histologi (plateepitelkarsinom kontra annet ikke-plateepitelkarsinom).

Studiens utvalgsstørrelse Studien vil bruke et tre-utfallsdesign for å undersøke om bruk av PT resulterer i forbedret OS sammenlignet med XT. Foreløpige data fra HERAN-studien indikerer at pasientpopulasjonen (pasienter som ikke er kandidater for definitiv kjemo-strålebehandling) vil ha en overlevelsesrate på 60 % ved 12 måneder etter heterogent hypofraksjonert XT. Vi forventer at pasientene i HERAN vil være representative for pasientpopulasjonen i HERAN2, og at overlevelse i XT-armen vil være komparativ. En 15 %-poengs forbedring i 12 måneders overlevelse (til 75 %) anses som klinisk relevant for å definitivt ta PT videre for denne pasientgruppen. 174 pasienter (87 i hver arm) vil være nødvendig for å gi 80 % kraft for å demonstrere denne forskjellen på 10 % (ensidig) signifikansnivå, basert på enkle sammenligninger av proporsjoner. På grunn av den skjøre pasientpopulasjonen forventes det ved frafall på 5 %, og for å ta hensyn til dette vil 182 pasienter (91 i hver arm) inkluderes.

Det er imidlertid anerkjent at en mindre forskjell (tilsvarende et lavere nivå av statistisk signifikans) fortsatt kan være klinisk relevant og berettige ytterligere undersøkelse av PT for denne pasientgruppen; forutsatt at behandlingen ellers er tolerabel for pasienter (målt ved toksisitet, pasientopptak, innvirkning på QoL og antall sykehusinnleggelser etter behandling). Derfor brukes et fase II tre-utfall screeningdesign for å danne grunnlaget for beslutningsprosessen etter fullføring av studien, basert på arbeidet til Hong & Wang (50) og f.eks. brukt i SYSTEMS-2-forsøket (51). Den foreslåtte prøvestørrelsen vil tillate 90 % kraft for å oppdage en forskjell på 15 % poeng ved 20 % (ensidig) signifikansnivå; eller alternativt 80 % for å oppdage en forskjell på 12 % poeng ved samme (80 %) signifikansnivå. Et studieresultat til fordel for PT på det ensidige 20 %-nivået – men ikke det ensidige 10 %-nivået – vil således kun anses positivt dersom andre studiedata støtter bruken av PT.

Studietidsramme Vi anser det som realistisk å rekruttere 182 pasienter fra alle danske strålebehandlingssentre i løpet av en periode på 3 år.

Databehandling Data vil bli arkivert og lagret ved hjelp av elektroniske 'case report forms' (CRF) i en lokal database levert av Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Det informerte samtykket vil sikre etterforskerne/medetterforskerne tilgang til pasientens elektroniske journaler og samle inn informasjon ved baseline og oppfølging.

De kliniske dataene vil inkludere: fødselsdato, kjønn, røykehistorie, komorbiditet, vekt, TNM-stadium, histologi, prestasjonsstatus, status på foreskrevet legemiddel, samt baseline blodprøve. Relevant for håndtering av pasientene. Dataene vil bli hentet fra pasientmappe og overlevert forskeren.

Alle doseplaner som brukes til pasientbehandling, inkludert tilpassede planer, eksporteres til nasjonal doseplanbank (DCMCollab), hvorfra doser til svulst, lymfeknuter og OAR trekkes ut for analyse.

Baseline PET-CT-skanninger, samt eventuelle CT- eller PET-CT-skanninger som er oppnådd ved tilbakefall av sykdom, bør også overføres til doseplanbanken.

Datastyringssystemet sikrer etterlevelse av gjeldende lover og regler om datahåndtering og datasikkerhet.

Uttak fra studiet

En pasient kan trekkes fra studien hvis noen av følgende hendelser inntreffer:

• Dersom uttak etter utrederen er nødvendig av medisinske årsaker
• Større protokollbrudd i henhold til nasjonale GCP-retningslinjer
• Stor teknisk feil i henhold til nasjonale GCP-retningslinjer
• Tilbaketrekking av informert samtykke Ved uttak vil en annen pasient bli registrert (med nytt pasientnummer). Den uttatte pasienten vil bli redegjort for i den statistiske analysen. Årsaken til tilbaketrekningen bør være tydelig beskrevet, når det er mulig og uavhengig av årsaken til tilbaketrekkingen. Relevante data bør innhentes, og alle relevante vurderinger bør gjennomføres, helst i henhold til tidsplanen for den endelige vurderingen. CRF i REDCap bør fullføres.

Screeningslogg Alle sentrene vil føre en screeninglogg over alle pasienter informert om forsøket, og i tilfelle pasienten avslår å delta, noteres årsaken til avslaget.

Strålebehandlingsplanlegging er beskrevet i detalj. Måldose Alle behandlinger leveres i 24 fraksjoner, 5 fraksjoner per uke. For den nominelle planen bør gjennomsnittsdosen til GTV-T og GTV-N økes så mye som tillatt av normal vevsdosebegrensning, men ikke overskride en gjennomsnittlig dose på 66 Gy i 24 fraksjoner.

Kvalitetssikring planlegges i detalj for mål- og OAR-avgrensning. Behandlingsplanlegging Under forsøket vil dosevolumhistogrammer for de inkluderte pasientene bli analysert årlig (minimum) via den nasjonale dosebankdatabasen for å unngå systematiske avvik mellom sentrene.

Studieprosedyrer og oppfølging Evalueringer før og under behandling Pasienter vil bli evaluert, og behandlingstoksisitet vil bli registrert ved baseline og to ganger i løpet av strålebehandling. Dersom pasienten har symptomer som trenger klinisk vurdering, vil pasienten få time hos lege.

Baselineregistrering består av baseline pasientkarakteristikker. Behandlingssamsvar bør registreres ved slutten av behandlingen. Pasientrapporterte resultatmål vil bli skåret ved hjelp av EORTC C30 og LC13.

Oppfølging Pasienter vil bli sett hver 3. måned i løpet av en oppfølgingsperiode på 24 måneder og deretter hver 6. måned frem til studiens slutt. I løpet av de første 24 månedene vil pasienten bli undersøkt hver 3. måned med CT-skanning og deretter to ganger i året. Lungefunksjonstest vil bli utført etter 3 måneder og deretter årlig. Et EKG vil bli utført ved baseline samt ved 3 og 12 måneder. Kliniske undersøkelser og evaluering av toksisitet vil bli utført ved enhver anledning. Sykdomsresidiv, tilbakefallssted, samt død bør rapporteres; dette kan gjøres av lokale etterforskere ved gjennomgang av elektroniske pasientjournaler en gang i året. Slutt på studiet er 5 år etter oppstart av strålebehandling.

Oppfølgingen vil bli utført ved lokal onkologisk avdeling.