Radioterapia Heterogeneamente Hipofracionada para NSCLC Localmente Avançado (HERAN2)

Objetivo do estudo Avaliar se um esquema de radioterapia definitiva heterogêneo e hipofracionado administrado com próton (PT) pode melhorar a OS em comparação com o fóton (XT) em pacientes com LA_NSCLC não candidatos a quimiorradioterapia padrão de longa duração.

Endpoint primário

• SO em 12 meses Endpoints secundários
• Sobrevida livre de progressão
• Tempo para falha locorregional
• Tempo para falha distante
• Padrão de falha
• Toxicidade aguda
• Toxicidade tardia
• Toxicidade pulmonar ou esofágica aguda persistente de grau 2 ou superior
• Cumprimento da radioterapia
• Hospitalização durante e até 6 meses após o tratamento
• O paciente relatou medidas de resultado na linha de base e durante o acompanhamento Pontos finais exploratórios
• Toxicidade cardíaca avaliada por alterações em biomarcadores cardíacos
• Alterações na contagem de linfócitos

Desenho do estudo O estudo foi desenhado como um estudo multicêntrico randomizado prospectivo de fase II. Inclui pacientes com NSCLC localmente avançado inoperável (estágio IIB-IIIB) não candidatos à quimioterapia concomitante padrão. Os pacientes são tratados com radioterapia em 24 frações, 5 frações por semana. A prescrição de dose é não homogênea com 50 Gy para o volume alvo clínico (CTV).

Os pacientes serão randomizados 1:1 entre XT ou PT. Assim, será aberto ao paciente e aos médicos assistentes.

Terapia sistêmica Os pacientes podem receber terapia de indução com dupleto de platina. Randomização e estratificação Os pacientes serão randomizados (1:1) para XT ou PT. A randomização será realizada centralmente usando um sistema on-line 24 horas baseado na Web mantido pelo Gabinete de Ensaios Clínicos do Odense University Hospital, garantindo a ocultação da alocação aos investigadores clínicos. A randomização será estratificada para centro de referência e histologia (carcinoma de células escamosas versus outro carcinoma de células não escamosas).

Tamanho da amostra do estudo O estudo usará um desenho de três resultados para examinar se o uso de PT resulta em OS melhorado em comparação com XT. Dados preliminares do estudo HERAN indicam que a população de pacientes (pacientes não candidatos à quimiorradioterapia definitiva) terá uma taxa de sobrevida de 60% em 12 meses após XT heterogeneamente hipofracionado. Esperamos que os pacientes no HERAN sejam representativos da população de pacientes no HERAN2 e que a sobrevida no braço XT seja comparativa. Uma melhora de 15% na sobrevida em 12 meses (para 75%) é considerada clinicamente relevante para levar definitivamente a TP para este grupo de pacientes. Serão necessários 174 pacientes (87 em cada braço) para fornecer poder de 80% para demonstrar essa diferença em nível de significância de 10% (unilateral), com base em comparações simples de proporções. Devido à fragilidade da população de pacientes, espera-se um abandono de 5% e, para levar isso em consideração, 182 pacientes (91 em cada braço) serão incluídos.

Reconhece-se, no entanto, que uma diferença menor (correspondente a um nível mais baixo de significância estatística) ainda pode ser clinicamente relevante e justificar um exame mais aprofundado do PT para este grupo de pacientes; desde que o tratamento seja tolerável para os pacientes (conforme medido pela toxicidade, adesão do paciente, impacto na qualidade de vida e taxa de hospitalizações pós-tratamento). Portanto, um projeto de triagem de três resultados da fase II é usado para formar a base do processo de tomada de decisão após a conclusão do estudo, com base no trabalho de Hong & Wang (50) e, por exemplo, usado no ensaio SYSTEMS-2 (51). O tamanho da amostra proposto permitirá um poder de 90% para detectar uma diferença de 15% a um nível de significância de 20% (unilateral); ou, alternativamente, 80% para detectar uma diferença de 12% no mesmo nível de significância (80%). Um resultado de estudo a favor do PT no nível unilateral de 20% - mas não no nível unilateral de 10% - será considerado positivo apenas se outros dados do estudo apoiarem o uso do PT.

Prazo do estudo Consideramos realista inscrever 182 pacientes de todos os centros de radioterapia dinamarqueses em um período de 3 anos.

Gerenciamento de dados Os dados serão arquivados e armazenados usando 'formulários de relatório de caso' (CRFs) eletrônicos em um banco de dados local fornecido pela Open Patient Data Explorative Network (OPEN). O consentimento informado garantirá que os investigadores/coinvestigadores acessem os registros eletrônicos do paciente e coletem informações na linha de base e no acompanhamento.

Os dados clínicos incluirão: data de nascimento, sexo, histórico de tabagismo, comorbidade, peso, estágio TNM, histologia, status de desempenho, status do medicamento prescrito, bem como exame de sangue inicial. Relevante para o manejo dos pacientes. Os dados serão obtidos do prontuário do paciente e entregues ao pesquisador.

Todos os esquemas de dosagens utilizados no tratamento do paciente, inclusive os adaptados, são exportados para o banco nacional de esquemas de dosagens (DMCCollab), de onde são extraídas para análise as doses para tumor, linfonodos e OAR.

Os exames de PET-TC de linha de base, bem como quaisquer exames de TC ou PET-CT adquiridos no momento da recorrência da doença, também devem ser transferidos para o banco de planos de dose.

O sistema de gestão de dados garante o cumprimento da legislação e regulamentação em vigor sobre tratamento de dados e segurança de dados.

Retirada do estudo

Um paciente pode ser retirado do estudo se qualquer um dos seguintes eventos ocorrer:

• Se, na opinião do investigador, a retirada for necessária por razões médicas
• Violação grave de protocolo de acordo com as diretrizes nacionais do GCP
• Falha técnica grave de acordo com as diretrizes nacionais de GCP
• Retirada de consentimento informado Em caso de desistência, outro paciente será inscrito (com um novo número de paciente). O paciente retirado será contabilizado na análise estatística. O motivo da desistência deve ser claramente descrito, sempre que possível e independentemente do motivo da desistência. Dados relevantes devem ser obtidos e todas as avaliações relevantes devem ser concluídas, de preferência de acordo com o cronograma para a avaliação final. O CRF no REDCap deve ser preenchido.

Registro de triagem Todos os centros manterão um registro de triagem de todos os pacientes informados sobre o estudo e, caso o paciente se recuse a participar, o motivo da recusa será anotado.

O planejamento do tratamento de radioterapia é descrito em detalhes. Dose alvo Todos os tratamentos são administrados em 24 frações, 5 frações por semana. Para o plano nominal, a dose média para GTV-T e GTV-N deve ser aumentada tanto quanto permitido pela restrição de dose de tecido normal, mas não excedendo uma dose média de 66 Gy em 24 frações.

A garantia de qualidade é planejada em detalhes para o delineamento de metas e OAR Planejamento do tratamento Durante o estudo, os histogramas de volume de dose para os pacientes incluídos serão analisados ​​anualmente (no mínimo) por meio do banco de dados nacional de doses para evitar discrepâncias sistemáticas entre os centros.

Procedimentos do estudo e avaliações de acompanhamento antes e durante o tratamento Os pacientes serão avaliados e a toxicidade do tratamento será registrada no início e duas vezes durante o curso da radioterapia. Se o paciente apresentar sintomas que necessitem de avaliação clínica, o paciente receberá uma consulta com um médico.

O registro da linha de base consiste nas características do paciente na linha de base. A adesão ao tratamento deve ser registrada no final do tratamento. As medidas de resultado relatadas pelo paciente serão pontuadas usando EORTC C30 e LC13.

Acompanhamento Os pacientes serão vistos a cada 3 meses durante um período de acompanhamento de 24 meses e, posteriormente, a cada 6 meses até o final do estudo. Durante os primeiros 24 meses, o paciente será examinado a cada 3 meses com uma tomografia computadorizada e depois duas vezes por ano. O teste de função pulmonar será realizado em 3 meses e daqui em diante anualmente. Um ECG será realizado na linha de base, bem como em 3 e 12 meses. Exames clínicos e avaliação de toxicidade serão realizados em todas as ocasiões. Recorrência da doença, local da recorrência, bem como óbito devem ser relatados; isso pode ser feito por investigadores locais por meio da revisão dos registros eletrônicos do paciente uma vez por ano. Fim do estudo é de 5 anos após o início da radioterapia.

O acompanhamento será realizado no departamento de oncologia local.