Probioottinen lisäravinne erittäin keskosille Skandinaviassa (PEPS)

Opintosuunnitelma

TARKOITUS JA TAVOITTEET Tutkimukset ovat osoittaneet vakuuttavia tuloksia nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) esiintyvyyden vähenemisestä 28 raskausviikon jälkeen syntyneillä keskosilla (1, 2). Aiemmat tutkimukset ovat kuitenkin olleet alimitoitettuja äärimmäisen ennenaikaisille (EPT) vauvoille, joten tehoa ei ole täysin eluoitunut tässä ryhmässä. Siksi ruotsalaiset ohjeet probioottisten lisäravinteista vastasyntyneiden hoidossa sulkevat tällä hetkellä pois EPT-vauvoja, jotka eivät voi saada probioottilisää (3). Erityisesti EPT-lapset ovat potilasryhmä, jolla on korkein kuolleisuus ja NEC-aste, ja siksi he tarvitsevat eniten strategioita, jotka voivat vähentää tätä ilmaantuvuutta (4). Uskomme, että tutkimussuunnitelmamme mahdollistaa vastauksen, voidaanko probioottilisää laajentaa koskemaan myös EPT-vauvoja.

Kokonaistavoite Yleisenä tavoitteena on selvittää, voidaanko varhaista probioottista lisäravintoa käyttää ehkäistävänä ravitsemustoimenpiteenä NEC:n ja vastasyntyneiden kuolleisuuden vähentämiseksi EPT-vauvojen (alle 28 raskausviikolla syntyneillä) riskiä käyttämällä kaksoissokkoutettua satunnaistettua kontrollimallia. Lisäksi tutkitaan probioottisten lisäravinteiden vaikutusta muihin yleisiin vastasyntyneiden sairastumisiin. Tutkimus toteutetaan Karolinskan yliopistollisen sairaalan vastasyntyneiden teho-osastolla (NICU) ja yhteistyössä vastasyntyneiden vastasyntyneiden korkea-asteen keskuksissa Ruotsissa ja Tanskassa.

Ensisijainen tavoite

1. Sen määrittämiseksi, vähentääkö probioottisten lisäravinteiden käyttö NEC:n yhdistetyn päätepisteen ja vastasyntyneiden kuolleisuuden esiintyvyyttä EPT-vauvojen keskuudessa.

   Toissijaiset tavoitteet

2. Sen määrittämiseksi, vähentääkö probioottinen lisäys NEC:n ilmaantuvuutta.
3. Sen selvittämiseksi, vähentääkö probioottinen lisäys vastasyntyneiden kuolleisuutta.

3. Selvittää, vähentääkö probioottilisän käyttö vastasyntyneiden sepsiksen ilmaantuvuutta. 4. Selvittää, vähentääkö probioottilisän käyttö antibioottien määrää ja kestoa sairaalahoidon aikana.

5. Selvittää, lyhentääkö probioottien käyttö sairaalahoidon kestoa.

6. Selvittää, vaikuttaako probioottinen lisäys mikrobiomin kehittymiseen.

Kolmannen asteen tavoitteet

1. Arvioida, vähentääkö probioottien käyttö enteraalisen ruokinta-intoleranssin ilmaantuvuutta.
2. Arvioida postnataalista kasvua ja kehon koostumusta seuraamalla osallistujia NICU-sairaalahoidon jälkeen Karolinska University Hospitalissa.

ALAN TUTKIMUS Keskosten hoito on parantunut huomattavasti viimeisen vuosikymmenen aikana. Tästä huolimatta noin 20 % EPT-vauvoista (syntyneet

Vuonna 2021 tehdyssä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, jossa tehtiin yhteenveto 45 tutkimuksesta, joihin osallistui 12 320 vauvaa, havaittiin, että Bifidobacteriumin ja Lactobacilluksen yhdistelmä liittyi 54 % pienempään NEC-tasoon ja 44 % pienempään kokonaiskuolleisuuteen (1). . Australiassa ja Uudessa-Seelannissa suoritettu ProPrems-kokeessa satunnaistettiin 1099 syntynyttä vauvaa

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Suoritamme kaksoissokkoutetun satunnaistetun tutkimuksen, jossa testataan probioottilisän vaikutusta NEC:n ilmaantuvuuteen ja vastasyntyneiden kuolleisuuteen. Tutkimus tehdään Karolinskan yliopistollisessa sairaalassa Solnassa ja Huddingessa sekä 10 muussa vastasyntyneiden korkea-asteen yksikössä Ruotsissa ja Tanskassa. Koe suunnitellaan SPIRIT-lausunnon (9) ja Consolidated Standards for Reporting of Trials CONSORT -ohjeiden (10) interventiotutkimuksia koskevien suositusten mukaisesti.

VÄESTÖ Kaikkiin tämän ehdotuksen tutkimuksiin mukautamme kaksoissokkoutetun monikeskustutkimuksen, satunnaistetun, kontrolloidun ja rekisteripohjaisen tutkimuksen, jossa tutkitaan probioottilisän vaikutusta EPT-vauvoihin. Rekrytoimme EPT-vauvoja, jotka ovat syntyneet raskausviikon 22 0/7 ja 27 6/7 välillä. Rekrytointijakso kestää elokuun 2022 ja kesäkuun 2026 välisenä aikana tai siihen asti, kunnes riittävästi potilaita on otettu mukaan. Vauvat rekrytoidaan 72 tunnin kuluessa syntymästä, laillisia huoltajia informoidaan tutkimuksesta ja pyydetään osallistumaan. Tietoinen kirjallinen suostumus haetaan ennen sisällyttämistä. Potilaat, joilla on vakavia komplikaatioita ja alhainen eloonjäämismahdollisuus tai vakavia synnynnäisiä poikkeavuuksia, tai potilaat, jotka osallistuvat muihin tutkimuksiin, joilla on samat tai päällekkäiset tulosmittaukset, suljetaan pois.

Potilaiden osallistuminen tutkimukseen tehdään Ruotsissa ja Tanskassa kymmenessä eri sairaalassa, mutta potilas voidaan kuitenkin siirtää muihin sairaaloihin tutkimuksen aikana. Jos siirto tapahtuu ennen valmistumista (34w GA), toimenpiteen tai valvonnan jatkaminen myönnetään lähettävän sairaalan valvonnassa. Mukana olevat sairaalat Ruotsissa ovat Karoliinisen yliopistollinen sairaala Solnassa ja Huddingessa, Skånen yliopistollinen sairaala, Sahlgrenskan yliopistollinen sairaala, Linköpingin yliopistollinen sairaala, Uumajan yliopistollinen sairaala ja Uppsalan yliopistollinen sairaala. Mukana olevia sairaaloita Tanskassa ovat Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhusin yliopistollinen sairaala ja Odensen yliopistollinen sairaala. Potilaiden mukaan ottaminen alkaa elokuussa 2022 ja jatkuu noin joulukuuhun 2026 saakka tai kunnes riittävä määrä potilaita on otettu mukaan.

Ilmoittautuminen, satunnaistaminen ja sokkouttaminen Kliinikot ottavat yhteyttä vanhempiin ilmoittautumista varten ensimmäisten 48 tunnin aikana synnytyksen jälkeen tai tarvittaessa ennen syntymää. Kun vanhemmat ovat antaneet kirjallisen suostumuksen ja potilaalle Study-ID, laillinen huoltaja jaetaan satunnaisesti interventio- tai kontrolliryhmään 1:1 tavalla. Satunnaistaminen tehdään 24 tunnin kuluessa siitä, kun vanhemmat ovat antaneet kirjallisen suostumuksen. Tutkimus tehdään kaksoissokkoutettuna. Interventio- ja kontrolliryhmän valmistelusta vastaavat apulaishoitajat, jotka työskentelevät ravitsemuskeittiössä, jossa valmistellaan enteraalista ravintoa kaikille NICU-potilaille Ruotsissa. Siten imeväisiä hoitavat lääkintä- ja hoitotyöryhmät sekä osallistuvat tutkijat eivät ole tietoisia lisäravinteen tyypistä eivätkä heillä ole tietoa siitä, saako ryhmä A vai B probioottista lisäravintoa. Katso tarkempi kuvaus ilmoittautumisesta, satunnaistaminen- ja sokkoprosessista kohdasta "Materiaali: Potilasvalinta - populaatio, näyte".

INTERVENTIO Interventiotuote, joka tunnetaan kaupallisesti nimellä ProPrems®, on yhdistelmä (miljardi pakastekuivattua bakteeria 0,5 g:ssa maltodekstriinipohjaisessa jauheessa: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 miljoonaa, Bifidobacterium lactis (BB-12®) ) 350 miljoonaa ja Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 miljoonaa. Probioottien tai puhtaan rintamaidon lisäys annetaan mahaletkun kautta ja se alkaa, kun vauva sietää vähintään 3 ml rintamaitoa ateriaa kohti. Interventioryhmässä 0,5 gramman standardiannos sekoitetaan 3 ml:aan rintamaitoa. Jos äidin rintamaitoa on saatavilla, sitä käytetään ensisijaisena valintana, jos ei, käytetään luovutettua rintamaitoa. Annos annetaan kerran päivässä 34 raskausviikkoon asti, eikä se muutu iän ja painon kasvaessa. Jos enteraalisia rehuja ja probioottisia lisäravinteita ei siedä aloituksen jälkeen ja ne on keskeytettävä tai vähennettävä alle 3 ml:aan/ateria, täydennys keskeytetään ja aloitetaan uudelleen vasta, kun vauva sietää taas 3 ml ateriaa kohti.

KONTROLLI Kontrolliryhmä saa 3 ml äidin omaa rintamaitoa tai lahjoitettua rintamaitoa ilman probioottista lisäravintoa mahaletkun kautta. Tämä voidaan kuitenkin antaa boluksena tai jatkaa ruokintaa paikallisen ruokintastrategian mukaisesti.

TULOS Ensisijaiset tulosmuuttujat ovat NEC-aste ja kokonaiskuolleisuus. Toissijaisia ​​seurauksia ovat sepsiksen ilmaantuvuus, sairaalahoidon kesto, antibioottien käyttö. Kolmannen asteen tuloksia ovat ruokintatoleranssi sekä kasvu ja kehon koostumus sairaalasta poistumisen jälkeen.

TUTKIMUSKYSYMYKSET Ensisijainen tavoite ja toissijainen tavoite 1 ja 2: Vähentääkö probioottinen lisäys NEC:n ja vastasyntyneiden kuolleisuuden yhdistetyn päätepisteen ilmaantuvuutta EPT-vauvojen keskuudessa? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, kaikissa paikoissa. Tiedonkeruu: NEC:n ilmaantuvuus ja kuolleisuus rekisteröidään ja haetaan Swedish Neonatal Quality (SNQ) -rekisteristä.

NEC:n esiintyvyys määritellään Bellin vaiheen II ja sitä korkeamman mukaisesti. Bell vaihe II sisältää kliinisiä oireita vatsaoireineen ja radiologisia löydöksiä. Vaihe III sisältää vaiheen II löydökset vakavan kliinisen tilan, kuten intuboinnin ja/tai leikkauksen tarpeen, lisäksi. Neonatologi arvioi rekisteröidyn NEC:n esiintyvyyden SNQ:ssa ennen analyyseihin sisällyttämistä, ja sen tulee sisältää seuraavat tiedot:

1. Vatsan oireet liittyen NEC-jaksoon
2. Radiologiset löydökset
3. Mahdolliset erotusdiagnoosit
4. Vatsaleikkaus Tietojen analyysi: Suhteellinen riski (RR) ja 95 %:n luottamusvälit (CI) käyttäen standardoitua logistista regressiota (lisätietoja on kohdassa "TILASTOSET MENETELMÄT".

Toissijainen tavoite 3: Vähentääkö probioottien käyttö vastasyntyneiden sepsiksen ilmaantuvuutta? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, kaikissa paikoissa. Tiedonkeruu: Vastasyntyneiden sepsiksen ilmaantuvuus rekisteröidään ja haetaan SNQ:sta.

Sepsiksen ilmaantuvuus määritellään veriviljelmällä todistetuksi sepsikseksi ja/tai laboratoriotulehdukseksi, jos vähintään yksi seuraavista on vahvistettava:

1. LPK < 5 tai > 20 (x109 solua/l)
2. TPK < 100 (x109 solua/l)
3. CRP > 15 mg/L Tietojen analyysi: RR ja 95 % CI käyttäen standardoitua logistista regressiota.

Toissijainen tavoite 4: Vähentääkö probioottilisähoito reseptimäärää ja antibioottien käytön kestoa sairaalahoidon aikana? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, kaikissa paikoissa. Tiedonkeruu: Antibioottien resepti ja kesto rekisteröidään ja haetaan SNQ:sta.

Tietojen analyysi: RR ja 95 % CI käyttäen standardoitua logistista regressiota.

Toissijainen tavoite 5: Lyhentääkö probioottilisä sairaalahoidon kestoa? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, kaikissa paikoissa. Tiedonkeruu: Sairaalahoidon kesto (päivien lukumäärä) rekisteröidään ja haetaan SNQ:sta.

Tietojen analyysi: Muutos keskimääräisessä kestossa ja 95 % luottamusvälissä lineaarista regressiota käyttäen.

Toissijainen tavoite 6: Vaikuttaako probioottinen lisäys suoliston mikrobiomin kehittymiseen? Osallistujat: EPT-lapset, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, ensimmäiset 100 mukaan lukien imeväiset, kaikissa paikoissa.

Tiedonkeruu: Ulostenäytteet, jotka on kerätty välittömästi sisällyttämisen jälkeen, 14 elinpäivää, 34 raskausviikkoa ja 12 kuukauden korjattua ikää.

Tietojen analyysi: Erot suoliston mikrobiomissa interventio- ja kontrolliryhmän välillä.

Kolmannen asteen tavoite 1: Vähentääkö probioottinen lisäravinto enteraalisen ruokinta-intoleranssin ilmaantuvuutta interventiojakson aikana? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, Karolinska University Hospital Solnassa ja Huddingessa.

Tiedonkeruu: Päivittäinen arvio ravinnonsaannista, mukaan lukien makro- ja mikroravinteiden sisältö ja ravintotuotteen tyyppi, lasketaan ja haetaan ravintoarvolaskentaohjelmasta (Nutrium.se). Ensisijaisen vaikutuksen mittaus on päiviä täyteen enteraaliseen syötteeseen.

Tietojen analyysi: RR ja 95 % CI käyttäen standardoitua logistista regressiota.

Kolmannen asteen tavoite 2: Parantaako probioottinen lisäys kasvua (painon, pituuden ja pään ympärysmitan kasvu) interventiojakson aikana? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, Karolinska University Hospital Solnassa ja Huddingessa.

Tiedonkeruu: Painon, pituuden ja pään ympärysmitan heikko mittaus käynnissä olevan toimenpiteen aikana, mukaan lukien keskihajontapisteet (SDS) kasvukäyrässä.

Tietojen analyysi: Muutos keskimääräisessä SDS:ssä ja 95 %:n luottamusvälissä lineaarista regressiota käyttäen. Kolmannen asteen tavoite 3: Parantaako probioottinen lisäys synnytyksen jälkeistä kasvua sairaalasta poistumisen jälkeen? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, kaikissa toimipisteissä Ruotsissa.

Tiedonkeruu: Paino, pituus ja pään ympärysmitta, mukaan lukien Z-pisteet kasvukäyrässä, 40 viikon raskausiässä, 1 vuoden korjattu ikä, 2,5 vuoden korjattu ikä ja 5,5 vuoden ikä. Tämä rekisteröidään ja haetaan SNQ:sta. Kaikki kasvumittaukset tehdään kliinisen rutiinin mukaisesti, kun potilaat osallistuvat kansalliseen vastasyntyneiden seurantaohjelmaan edellä annettuina ajankohtina.

Tietojen analyysi: Muutos keskimääräisessä SDS:ssä ja 95 %:n luottamusvälissä lineaarista regressiota käyttäen. Kolmannen asteen tavoite 4: Vaikuttaako probioottinen lisäravinto kehon koostumukseen seurannassa ensimmäisten 6 kuukauden aikana? Osallistujat: EPT-vauvat, 22 0/7 - 26 6/7 raskausviikkoa, Karolinska University Hospital Solnassa ja Huddingessa.

Tiedonkeruu: Kehon koostumus (PePodilla) mitattuna 40 raskausviikolla ja kolmen kuukauden korjatussa iässä.

Tietojen analyysi: Muutos keskimääräisessä rasvassa ja rasvattomassa massassa ja 95 % CI käyttäen lineaarista regressiota.

Kaikki potilaskertomuksista kerätyt muuttujat tallennetaan sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen.

Ulostenäytteet

Ulostenäytteet mahdollisten interventio- ja kontrolliryhmän välisten suolistoflooran erojen tunnistamiseksi ja analysoimiseksi kerätään kaikista Ruotsin sairaaloista seuraavina ajankohtina:

• Välittömästi sisällyttämisen jälkeen ± 2 päivää
• Raskausaika 14 ± 2 päivää
• Raskausaika 34 viikkoa ± 2 päivää
• 12 kuukauden korjattu ikä ± 2 viikkoa

Sairaanhoitaja ottaa näytteet ja varastoi ne välittömästi -20 ºC tai -80 ºC:seen. Näytteet tulee mahdollisimman pian siirtää pakastettuina -80 ºC pakastimeen ennen siirtämistä Biopankkiin. Mikrobikoostumus analysoidaan käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS). Perinteisen mikrobiotaprofiloinnin lisäksi 16S-seq-lähestymistapaa käyttäen sovellamme myös haulikon metagenomista sekvensointia valituissa näytteissä saadaksemme tietoa mikrobiomin toiminnallisista geeneistä. Meillä on pääsy Illumina Novaseq -alustaan ​​tätä tarkoitusta varten ja olemme kehittäneet putkiston haulikkotietojen laajamittaiseen analysointiin. DNA:n erottaminen, sekvensointikirjaston valmistelu ja sekvensointi tapahtuu Translational Microbiome Researchin (CTMR) keskuksessa.

AINEISTOT: POTILASVALINTA - POULAARI, OTE Populaatio ja tutkimusjakso Tutkimuspopulaatio sisältää erittäin keskoset (syntyneet raskausviikolla 22+0 - 27+6) noin joulukuun 2022 ja joulukuun 2026 välisenä aikana tai kunnes riittävä määrä potilaita on otettu mukaan .

Hoitorutiinien/kliinisen käytännön erojen hallinta Hoitorutiinien erojen riskin välttämiseksi satunnaistaminen ositetaan keskuksen mukaan. Lisäksi rekistereistä kerätty tiedonkeruu sisältää tärkeitä muuttujia vastasyntyneiden potilaiden hoidossa, jotka voivat vaihdella keskusten välillä, kuten vahvistamisstrategiat, nestehoito, lähestymistapa hemodynaamiseen epävakauteen, antibioottistrategiat, PDA-sulkemisstrategiat ja hengityslaitteen tuki, enemmän?

Inkluusio ja satunnaistaminen Kliinikot ottavat yhteyttä laillisiin huoltajiin rekisteröintiä varten ensimmäisten 48 tunnin aikana synnytyksen jälkeen tai ennen syntymää. Huoltajille tiedotetaan tutkimuksesta suullisesti ja kirjallisesti. Kun huoltajat ovat antaneet kirjallisen suostumuksen, potilas määrätään satunnaisesti interventio- tai kontrolliryhmään. Satunnaistaminen tehdään 24 tunnin kuluessa kirjallisen suostumuksen jälkeen. Jako joko interventio- tai kontrolliryhmään tehdään Randomize.net-satunnaistusohjelmistolla. Satunnaistamisen tekee kunkin sairaalan päätutkija. Satunnaistaminen ositetaan keskuksen ja sukupuolen mukaan. Tietojen keruu ja analysointi suoritetaan käyttämällä binaarista hoitokoodia, jotta sokkouttaminen pysyy ryhmissä, kunnes tulokset on viimeistelty. Potilas luokitellaan joko A- tai B-ryhmään.

Sokkoutus Tutkimus tehdään kaksoissokkoutettuna. Interventioon valmistautumista ja kontrolliryhmää tekevät "ravitsemuskeittiössä" työskentelevät apulaishoitajat, jossa valmistellaan enteraalista ravintoa kaikille NICU-potilaille. Siten imeväisiä hoitavat lääkintä- ja sairaanhoitajatiimit sekä kaikki tutkijat ovat sokeutuneet eikä heillä ole tietoa siitä, että sääryhmä A tai B saa probioottilisää. Purettu koodi, jossa on tiedot, jos ryhmät A ja B saavat probioottista lisäravintoa, pidetään lukittuna ravitsemuskeittiössä. Apulaissairaanhoitaja tietää tämän koodin avulla, mitä maitoa valmistaa. Kaikkien ravitsemuskeittiössä työskentelevien avustavien sairaanhoitajien tulee ennen opintojen alkamista lukea esite ja allekirjoittaa sopimus, jossa todetaan, että he ovat lukeneet tiedot eivätkä levitä tietoa ryhmien jakautumisesta. Samat määräykset koskevat myös sitä osaa potilaista, jotka siirretään ennen 34 raskausviikkoa muihin sairaaloihin kuin ensisijaiseen tutkimuskeskukseen.

ARVIOITU OTEKOKO JA TEHO Otoskoon laskenta perustuu Ruotsin keskimääräiseen EPT-vauvojen NEC-insidenssiin ja kuolleisuuteen. Tanskassa on vertailukelpoinen NEC:n ilmaantuvuus ja kuolleisuus EPT-vauvojen keskuudessa. Koska suurin osa EPT-syntyneistä lapsista kuolee 2-3 ensimmäisen elinpäivän aikana, laskemme kuolleisuuden kolmannesta elämänpäivästä, koska tämä on arvioitu aika, jolloin potilaat altistuvat interventiohoidolle. SNQ-tiedoista vuosilta 2019, 2020 ja 2021 saatujen yhdistettyjen ilmaantuvuustietojen perusteella tarkastelimme NEC:n ja kuolleisuuden yhdistelmätulokseksi 18 %:n taustaosuutta ja arviolta 9 %:n päällekkäisyyttä.

Arvioimme 30 prosentin vähennysasteen, koska tätä pidettiin kliinisesti merkityksellisenä ja se oli myös NEC:n riskin pienenemisaste, joka havaittiin ProPrems-tutkimuksessa (6). Tehoanalyysin suhteellisen riskin analyysilla, oletuksena merkittävä taso 0,05 ja 30 % vähennysaste välianalyysillä, joka perustuu Pocockin rajaan 1/3, 2/3 ja 100 % tiedoista. Ehdotetulla 1 620 potilaan rekisteröinnillä on riittävästi tehoa (80 %) hypoteesimme testaamiseen. Potilaiden mukaan ottaminen jatkuu, kunnes tämä määrä potilaita on otettu mukaan. Olettaen, että suostumusprosentti on 80, odotamme rekisteröivämme 1 620 tutkittavaa kolmessa vuodessa ja kahdeksassa kuukaudessa.

TILASTOSET MENETELMÄT Ensisijainen tavoite 1 ja toissijaiset tavoitteet 1-3. Alkuperäisessä analyysissämme vertaamme tutkimuspopulaation perusominaisuuksia satunnaistetulla interventiomäärityksellä varmistaaksemme, että tasapaino saavutettiin satunnaistamisella. Raportoimme jatkuvien muuttujien keskiarvon (keskihajonta [SD]) tai mediaanin (ensimmäinen kvartiili, kolmas kvartiili) ja kategoristen muuttujien lukumäärän ja prosenttiosuudet.

Ensisijainen analysoi ITT-näytteen, mukaan lukien kaikki tutkimukseen satunnaistetut kohteet. Suhteellisen riskin (RR) ja 95 %:n luottamusvälin (CI) laskemiseen käytetään raakaa ja monimuuttujakorjattua adj-standardoitua logistista regressiota, jotta voidaan arvioida probioottilisän vaikutus NEC-riskiin ja kokonaiskuolleisuuteen (ensisijainen tavoite). sekä NEC, kokonaiskuolleisuus ja vastasyntyneiden sepsis erikseen (toissijaiset tavoitteet 1-3). Satunnaistaminen ositetaan paikan päällä ja sukupuolen mukaan, joten analyysi mukautuu ainakin näihin muuttujiin ennen standardointia, vaikka muitakin muuttujia voidaan ottaa mukaan. Päätös muiden oikaisumuuttujien sisällyttämisestä perustuu asiantuntijatietoon, ja se päätetään ja viimeistellään ennen tiedonkeruun regressiomallia. Kaikissa välianalyysissä käytetään samaa menetelmää. Myös protokollakohtainen analyysi, jossa huomioidaan noudattamatta jättäminen, suoritetaan. Kaikki data-analyysit tehdään STATA- ja R-ohjelmistoilla. Kaksipuolista p-arvoa 0,05 pidetään merkittävänä todisteena toimenpiteen vaikutuksesta.

Toissijainen tavoite 4 ja 5: Probioottilisän vaikutusta reseptimäärään ja antibioottien käytön kestoon sairaalahoidon aikana (toissijainen tavoite 4) sekä sairaalahoidon kestoon (toissijainen tavoite 5) analysoidaan standardoidulla logistisen regression ja lineaarisen regressiomallin avulla. .

Toissijainen tavoite 6: Probioottisen lisäravinteen vaikutusta suoliston mikrobiomiin tutkitaan vertaamalla mikrobiotanäytteiden alfa- ja beetadiversiteettiä. Alfadiversiteetti mittaa keskimääräistä monimuotoisuutta otoksessa; beeta-diversiteetti sisältää näytteiden välisten diversiteettien vertailun, ja se näytetään pääkoordinaatti- tai komponenttianalyysikaaviona.

Kolmannen asteen tavoite 1-3: Käytämme standardoitua logistista regressiota arvioidaksemme enteraalisen ruokinta-intoleranssin riskiä (tertiäärinen tavoite 1) ja lineaarista regressiomallia arvioidaksemme kasvun muutoksia (paino, pituus ja pään ympärysmitta) sairaalahoidon aikana (tertiäärinen tavoite 2). ), kasvu sairaalasta poistumisen jälkeen (kolmas tavoite 3) ja kehon koostumus (kolmas tavoite 4).

Projektista vastaava tilastotieteilijä Erin Gabriel, biostatistiikka-alan apulaisprofessori, Kööpenhaminan yliopisto ja Karolinska Institutet.

PROJEKTIN ORGANISAATIO

Seuraavat alueet ja tutkijat tekevät yhteistyötä tässä kokeessa:

1. Tukholman alue (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) ja Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, on päätutkija (PI), projektin kehittäjä ja hankkeen parissa työskentelevän tohtoriopiskelija Sofia Söderquist Kruthin pääohjaaja. Hänen tehtävänsä on kokeen koordinointi, turvallisen ja ystävällisen tutkimusympäristön varmistaminen, tutkimuksen rahoituksen varmistaminen, tiedonhallinnan jäsentäminen, tutkimustulosten viimeistely, primaaristen ja toissijaisten päätepisteiden käsikirjoittaminen ja edistymisen edistäminen. Alexander Rakow on tällä hetkellä mukana kahdessa suuressa monikeskustutkimuksessa ja on Tukholman toimipisteiden PI. Hän on vanhempi konsultti neonatologi ja kliininen johtaja Medical Unit Neonatologyssa ja toimii siten alan pääasiallisena kliinisenä asiantuntijana. Hän omistaa vähintään 20 % ajastaan ​​tälle projektille, joka on samaa mieltä hänen organisaationsa kanssa.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, on vanhempi tutkija Astrid Lindgrenin lastensairaalassa (ALB), maailmanlaajuisen kansanterveyden osastossa, Karolinska Institutetissa sekä Brigham and Women's Hospitalissa ja Harvard Medical Schoolissa Bostonissa. Hän käyttää satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia korkealaatuisen laadun tuottamiseksi. todisteita monimutkaisista ravitsemus- ja sairaussuhteista. Tohtoriopiskelija Sofia Söderquist Kruthin apuohjaaja.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, laillistettu ravitsemusterapeutti, vanhempi lehtori, vastasyntyneiden ravitsemuksen alan tutkija ja tohtorikoulutusjohtaja Uumajan yliopiston elintarvike-, ravitsemus- ja ruokatieteiden laitoksella. Tohtoriopiskelija Sofia Söderquist Kruthin apuohjaaja.

   Eric Herlenius, MD, PhD, pediatrian professori, lasten hätä- ja tartuntatautien johtaja. Ruotsin CAP-tutkimusryhmän johtaja kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 35 vastasyntyneiden keskusta maailmanlaajuisesti. Tohtoriopiskelija Sofia Söderquist Kruthin apuohjaaja.

2. Alue Västerbotten (Uumajan yliopistollinen sairaala). Magnus Domellöf, MD, PhD on neonatologian professori, jolla on asiantuntemusta vastasyntyneiden ravitsemustutkimuksesta, mukaan lukien RCT:t ja väestöpohjaiset tutkimukset. Hän on Ruotsin vastasyntyneiden seurakuntien kansallisten ravitsemusohjeiden työryhmän puheenjohtaja. Hänestä tulee Region Västerbottenin pääjohtaja.
3. Östergötlandin alue (Linköpingin yliopistollinen sairaala). Thomas Abrahamsson, MD, PhD on apulaisprofessori ja neonatologi, jolla on kokemusta RCT:iden suorittamisesta sekä toisen probioottisen lisäravinteen tutkimuksesta keskosilla. Hän on Ruotsin vastasyntyneiden seurakuntien kansallisten ravitsemusohjeiden työryhmän jäsen. Hän on Itä-Götanmaan alueen PI.
4. Länsi-Götanmaan alue (Sahlgrenskan yliopistollinen sairaala). Anders Elfvin, MD, PhD Apulaisprofessori ja neonatologi. Hänen tutkimustyönsä on keskittynyt pääasiassa NEC:n ja sepsiksen kehittymiseen. Hän on Ruotsin vastasyntyneiden seurakuntien kansallisten ravitsemusohjeiden työryhmän jäsen. Hän on Länsi-Götanmaan alueen PI.
5. Skånen alue (Lundin yliopistollinen sairaala). Ingrid Pupp, MD, PhD apulaisprofessori ja neonatologi. Hänellä on suuri kokemus työskentelystä RCT:iden ja kohorttitutkimusten parissa ravitsemuspainotteisella tavalla. Hän on Ruotsin vastasyntyneiden seurakuntien kansallisten ravitsemusohjeiden työryhmän jäsen. Hän on Skånen alueen PI.
6. Uppsalan seutu (Uppsalan yliopistollinen sairaala) Fredrik Ahlson, FT, apulaisprofessori ja neonatologi, jolla on monen vuoden kokemus keskosten ravitsemuspainotteisesta tutkimuksesta. Hän on Ruotsin vastasyntyneiden seurakuntien kansallisten ravitsemusohjeiden työryhmän jäsen. Hänestä tulee Region Uppsalan PI.
7. Rigshospitalet Kööpenhamina ja Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, on neonatologi ja vanhempi luennoitsija ja on keskittynyt pääasiassa vastasyntyneiden ravitsemukseen. Hänestä tulee Rigshospitalet Copenhagenin ja Glostrupin pääjohtaja.
8. Århusin yliopistollinen sairaala Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, on vanhempi neonatologi. Hän on Tanskan vastasyntyneiden laaturekisterin puheenjohtaja. Hänestä tulee Århusin yliopistosairaalan päällikkö.
9. Odensen yliopistollinen sairaala Gitte Zacharissen, MD, on neonatologian professori, jolla on kokemusta RCT:istä ja väestöpohjaisesta ravitsemustutkimuksesta. Hänestä tulee Odensen yliopistollisen sairaalan päällikkö.

Koordinointi ja projektinhallinta. Department of Women and Children´s Health and Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) koordinoi projektikoordinaattoria 100-prosenttisesti hankkeelle omistautuneena auttaa ja koordinoi alueellisia ja kansallisia jäsensivustoja, CRF-keräystä, biopankkitoimintaa ja analysointia.