Supplémentation en probiotiques chez les nourrissons extrêmement prématurés en Scandinavie (PEPS)

Plan d'étude

OBJET ET OBJECTIFS Des études ont montré des résultats concluants sur la réduction de l'incidence de l'entérocolite nécrosante (ENC) chez les prématurés nés après 28 semaines de gestation (1, 2). Cependant, les recherches antérieures n'ont pas été suffisamment puissantes pour les nourrissons extrêmement prématurés (EPT) et, par conséquent, l'efficacité dans ce groupe de nourrissons n'est pas entièrement éluée. Par conséquent, les directives suédoises pour la supplémentation en probiotiques dans les soins néonatals excluent actuellement les nourrissons EPT de l'éligibilité à la supplémentation en probiotiques (3). Notamment, les nourrissons EPT constituent le groupe de patients présentant le taux de mortalité et d'ECN le plus élevé, et donc le plus besoin de stratégies pouvant réduire cette incidence (4). Nous pensons que la conception de notre étude permettra de déterminer si la supplémentation en probiotiques peut être étendue pour inclure également les nourrissons EPT.

Objectif général L'objectif général est de déterminer si la supplémentation précoce en probiotiques peut être utilisée comme intervention nutritionnelle évitable pour réduire le risque d'ECN et de mortalité néonatale chez les nourrissons EPT (nés à moins de 28 semaines de gestation) à l'aide d'un modèle de contrôle randomisé en double aveugle. L'effet des suppléments probiotiques sur d'autres morbidités néonatales courantes sera également étudié. L'étude sera menée à l'unité néonatale de soins intensifs (USIN) de l'hôpital universitaire de Karolinska et dans des centres néonataux tertiaires collaborateurs en Suède et au Danemark.

Objectif principal

1. Déterminer si l'utilisation d'une supplémentation en probiotiques réduira l'incidence d'un paramètre composite d'ECN et de mortalité néonatale chez les nourrissons EPT.

   Objectifs secondaires

2. Déterminer si la supplémentation en probiotiques réduira l'incidence de l'ECN.
3. Déterminer si la supplémentation en probiotiques réduira l'incidence de la mortalité néonatale.

3. Déterminer si la supplémentation en probiotiques réduira l'incidence de la septicémie néonatale. 4. Déterminer si la supplémentation en probiotiques réduira le taux de prescription et la durée d'utilisation des antibiotiques pendant le séjour à l'hôpital.

5. Déterminer si la supplémentation en probiotiques réduira la durée du séjour à l'hôpital.

6. Déterminer si la supplémentation en probiotiques affecte le développement du microbiome.

Objectifs tertiaires

1. Évaluer si la supplémentation en probiotiques réduira l'incidence de l'intolérance à l'alimentation entérale.
2. Évaluer la croissance postnatale et la composition corporelle en suivant l'hospitalisation des participants après l'USIN à l'hôpital universitaire de Karolinska.

ENQUÊTE DE TERRAIN La prise en charge des prématurés s'est considérablement améliorée au cours de la dernière décennie. Malgré cela, environ 20 % des nourrissons EPT (nés

Dans une revue systématique et une méta-analyse de 2021 résumant 45 essais portant sur 12 320 nourrissons, il a été observé qu'une combinaison de Bifidobacterium et de Lactobacillus était associée à un taux inférieur de 54 % d'ECN et à un taux inférieur de 44 % de mortalité totale (1) . L'essai ProPrems, mené en Australie et en Nouvelle-Zélande, a randomisé 1099 nourrissons nés

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Nous mènerons un essai randomisé en double aveugle testant l'effet de la supplémentation en probiotiques sur l'incidence de l'ECN et de la mortalité néonatale. L'étude sera réalisée à l'hôpital universitaire de Karolinska à Solna et Huddinge et dans 10 autres unités néonatales tertiaires en Suède et au Danemark. L'essai sera conçu conformément aux recommandations pour les essais interventionnels de la déclaration SPIRIT (9) et aux normes consolidées pour la notification des essais CONSORT (10).

POPULATION Pour toutes les études de la proposition actuelle, nous adapterons un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle et basé sur un registre examinant l'effet de la supplémentation en probiotiques sur les nourrissons EPT. Nous recruterons des nourrissons EPT, nés entre 22 0/7 et 27 6/7 semaines de gestation. La période de recrutement se situera entre août 2022 et juin 2026 ou jusqu'à ce que suffisamment de patients aient été inclus. Les nourrissons seront recrutés dans les 72 heures suivant la naissance, les tuteurs légaux seront informés de l'étude et invités à participer. Le consentement écrit éclairé sera récupéré avant l'inclusion. Les patients présentant des complications graves et de faibles chances de survie ou des anomalies congénitales majeures ou les patients participant à d'autres essais avec des mesures de résultats identiques ou se chevauchant seront exclus.

L'inclusion des patients dans l'essai se fera en Suède et au Danemark dans dix hôpitaux différents, le patient pourra cependant être relocalisé dans d'autres hôpitaux pendant l'essai. En cas de relocalisation avant terme (34w GA) la poursuite de l'intervention ou du contrôle sera accordée sous la supervision de l'hôpital référent. Les hôpitaux suédois inclus sont l'hôpital universitaire de Karolinska à Solna et Huddinge, l'hôpital universitaire de Skåne, l'hôpital universitaire de Sahlgrenska, l'hôpital universitaire de Linköping, l'hôpital universitaire d'Umeå et l'hôpital universitaire d'Uppsala. Les hôpitaux inclus au Danemark sont le Rigshospitalet Copenhagen, le Rigshospitalet Glostrup, l'hôpital universitaire d'Aarhus et l'hôpital universitaire d'Odense. L'inclusion des patients commencera en août 2022 et se prolongera environ jusqu'en décembre 2026 ou jusqu'à ce qu'un nombre suffisant de patients ait été inclus.

Inscription, randomisation et aveugle Les cliniciens approcheront les parents pour l'inscription au cours des premières 48 heures après l'accouchement ou avant la naissance, le cas échéant. Une fois que les parents ont donné leur consentement écrit et que le patient a reçu une ID d'étude, le tuteur légal sera affecté au hasard au groupe d'intervention ou de contrôle de manière 1: 1. La randomisation sera effectuée dans les 24 heures après que les parents auront donné leur consentement écrit. L'étude sera en double aveugle. La préparation pour le groupe d'intervention et de contrôle sera effectuée par des infirmières assistantes travaillant dans la cuisine de nutrition où la nutrition entérale est préparée pour tous les patients des USIN en Suède. Ainsi, les équipes médicales et infirmières qui s'occupent des nourrissons, ainsi que les chercheurs participants ne seront pas au courant du type de supplémentation et ne sauront pas si le groupe A ou B reçoit le supplément probiotique. Voir la description détaillée du processus d'inscription, de randomisation et de mise en aveugle sous la rubrique "Matériel : sélection des patients - population, échantillon".

INTERVENTION Le produit d'intervention, commercialement connu sous le nom de ProPrems®, est une combinaison de (un milliard de bactéries lyophilisées pour 0,5 g dans une poudre à base de maltodextrine : Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 millions, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 millions et Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 millions. La supplémentation en probiotiques ou en lait maternel pur sera administrée par sonde gastrique et débutera lorsque le nourrisson tolérera au moins 3 mL de lait maternel par repas. Pour le groupe d'intervention, la dose standard de 0,5 gramme sera mélangée à 3 mL de lait maternel. Si le lait maternel de la mère est disponible, il sera utilisé comme premier choix, sinon, le lait maternel donné sera utilisé. La dose sera administrée une fois par jour jusqu'à 34 semaines d'âge gestationnel et ne changera pas avec l'âge et le poids. Si les aliments entéraux et les aliments de supplémentation probiotiques ne sont pas tolérés après le début et doivent être interrompus ou réduits en dessous de 3 ml/repas, la supplémentation sera interrompue et ne recommencera que lorsque le nourrisson tolérera à nouveau 3 ml par repas.

TÉMOIN Le groupe témoin recevra 3 ml de lait maternel ou de don de lait maternel sans le supplément probiotique et administré par sonde gastrique. Cela peut cependant être administré sous forme de bolus ou en continu selon la stratégie d'alimentation locale.

RÉSULTAT Les principales variables de résultat sont le taux de NEC et la mortalité globale. Les critères de jugement secondaires sont l'incidence de la septicémie, la durée du séjour à l'hôpital, l'utilisation d'antibiotiques. Les résultats tertiaires comprennent la tolérance à l'alimentation, la croissance et la composition corporelle après la sortie de l'hôpital.

QUESTIONS DE RECHERCHE Objectif principal et objectifs secondaires 1 et 2 : La supplémentation en probiotiques réduit-elle l'incidence d'un critère composite d'ECN et de mortalité néonatale chez les nourrissons EPT ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, sur tous les sites. Collecte des données : l'incidence de l'ECN et de la mortalité sera enregistrée et extraite du registre suédois de la qualité néonatale (SNQ).

L'incidence de NEC sera définie selon la phase II de Bell et au-dessus. Le stade II de Bell comprend des signes cliniques avec des symptômes abdominaux et des signes radiologiques. Le stade III comprend les résultats du stade II en plus d'un état clinique grave tel que le besoin d'intubation et/ou le besoin d'une intervention chirurgicale. L'incidence enregistrée de NEC dans le SNQ sera évaluée par un néonatologiste avant d'être incluse dans les analyses et doit inclure les éléments suivants :

1. Symptômes abdominaux liés à un épisode de NEC
2. Résultats radiologiques
3. Diagnostics différentiels possibles
4. Chirurgie abdominale Analyse des données : risque relatif (RR) et intervalles de confiance (IC) à 95 % utilisant une régression logistique standardisée (voir "MÉTHODES STATISTIQUES" pour plus d'informations).

Objectif secondaire 3 : La supplémentation en probiotiques réduit-elle l'incidence du sepsis néonatal ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, sur tous les sites. Collecte de données : l'incidence de la septicémie néonatale sera enregistrée et extraite du SNQ.

L'incidence de la septicémie sera définie comme une septicémie prouvée par hémoculture et/ou une réponse inflammatoire en laboratoire si au moins l'un des éléments suivants doit être confirmé :

1. LPK < 5 ou > 20 (x109 cellules/L)
2. TPK < 100 (x109 cellules/L)
3. CRP > 15 mg/L Analyse des données : RR et IC à 95 % utilisant une régression logistique standardisée.

Objectif secondaire 4 : La supplémentation en probiotiques réduit-elle le taux de prescription et la durée d'utilisation des antibiotiques pendant le séjour hospitalier ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, sur tous les sites. Collecte des données : La prescription et la durée des antibiotiques seront enregistrées et récupérées auprès du SNQ.

Analyse des données : RR et IC à 95 % à l'aide d'une régression logistique standardisée.

Objectif secondaire 5 : La supplémentation en probiotiques réduit-elle la durée d'hospitalisation ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, sur tous les sites. Collecte des données : La durée (nombre de jours) du séjour à l'hôpital sera enregistrée et extraite du SNQ.

Analyse des données : modification de la durée moyenne et IC à 95 % par régression linéaire.

Objectif secondaire 6 : La supplémentation en probiotiques influence-t-elle le développement du microbiome intestinal ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, 100 premiers nourrissons inclus, sur tous les sites.

Recueil des données : Echantillons fécaux prélevés directement après inclusion, 14 jours de vie, 34 semaines d'âge gestationnel et 12 mois d'âge corrigé.

Analyse des données : Différences de microbiome intestinal entre le groupe d'intervention et le groupe témoin.

Objectif tertiaire 1 : La supplémentation en probiotiques réduit-elle l'incidence de l'intolérance à l'alimentation entérale pendant la période d'intervention ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, Hôpital universitaire Karolinska à Solna et Huddinge.

Collecte de données : l'évaluation quotidienne de l'apport nutritionnel, y compris la teneur en macro et micronutriments et le type de produit nutritionnel, sera calculée et extraite du programme de calcul nutritionnel (Nutrium.se). La mesure de l'effet principal est le nombre de jours jusqu'à l'alimentation entérale complète.

Analyse des données : RR et IC à 95 % à l'aide d'une régression logistique standardisée.

Objectif tertiaire 2 : La supplémentation en probiotiques améliore-t-elle la croissance (augmentation du poids, de la taille et du périmètre crânien) pendant la période d'intervention ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, Hôpital universitaire Karolinska à Solna et Huddinge.

Collecte de données : mesure faible du poids, de la taille et du périmètre crânien pendant l'intervention en cours, y compris le score d'écart-type (SDS) dans la courbe de croissance.

Analyse des données : modification de la SDS moyenne et de l'IC à 95 % à l'aide d'une régression linéaire. Objectif tertiaire 3 : La supplémentation en probiotiques améliore-t-elle la croissance postnatale après la sortie de l'hôpital ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, sur tous les sites en Suède.

Collecte de données : poids, taille et périmètre crânien, y compris le score Z dans la courbe de croissance, à 40 semaines d'âge gestationnel, à 1 an d'âge corrigé, à 2,5 ans d'âge corrigé et à 5,5 ans. Celui-ci sera enregistré et récupéré auprès de SNQ. Toutes les mesures de croissance sont prises selon la routine clinique lorsque les patients participent au programme national de suivi néonatal aux moments indiqués ci-dessus.

Analyse des données : modification de la SDS moyenne et de l'IC à 95 % à l'aide d'une régression linéaire. Objectif tertiaire 4 : La supplémentation en probiotiques affecte-t-elle la composition corporelle lors du suivi des 6 premiers mois de vie ? Participants : Nourrissons EPT, 22 0/7 à 26 6/7 semaines de gestation, Hôpital universitaire Karolinska à Solna et Huddinge.

Collecte des données : Composition corporelle (à l'aide de PeaPod) mesurée à 40 semaines de gestation et à trois mois d'âge corrigé.

Analyse des données : modification de la masse grasse moyenne et de la masse maigre et IC à 95 % à l'aide d'une régression linéaire.

Toutes les variables recueillies à partir des dossiers médicaux seront enregistrées dans un formulaire de rapport de cas électronique.

Échantillons fécaux

Des échantillons fécaux pour identifier et analyser les éventuelles différences de flore intestinale entre le groupe d'intervention et le groupe témoin seront prélevés dans tous les hôpitaux suédois aux moments suivants :

• Directement après l'inclusion ± 2 jours
• 14 ± 2 jours d'âge gestationnel
• 34 semaines ± 2 jours d'âge gestationnel
• 12 mois âge corrigé ± 2 semaines

Les échantillons seront prélevés par une infirmière et stockés immédiatement à -20 °C ou -80 °C. Dès que possible, les échantillons doivent être transférés congelés dans un congélateur à -80 °C avant d'être transférés à la Biobanque. La composition microbienne sera analysée à l'aide du séquençage de nouvelle génération (NGS). En plus du profilage traditionnel du microbiote à l'aide d'une approche 16S seq, nous appliquerons également le séquençage métagénomique shotgun sur une sélection d'échantillons pour obtenir des informations sur les gènes fonctionnels du microbiome. Nous avons accès à la plateforme Illumina Novaseq à cet effet et avons développé un pipeline pour des analyses à grande échelle des données des fusils de chasse. L'extraction d'ADN, la préparation de la bibliothèque de séquençage et le séquençage auront lieu au Centre de recherche translationnelle sur le microbiome (CTMR)

MATÉRIEL : SÉLECTION DES PATIENTS - POPULATION, ÉCHANTILLON Population et période d'étude La population d'étude comprendra des nourrissons extrêmement prématurés (nés entre 22+0 et 27+6 semaines d'âge gestationnel) approximativement entre décembre 2022 et décembre 2026 ou jusqu'à ce qu'un nombre suffisant de patients ait été inclus .

Gestion des différences de routine de traitement/de pratique clinique Pour éviter le risque de différences de routine de traitement, la randomisation sera stratifiée par centre. De plus, la collecte de données à partir des registres comprendra des variables importantes dans les soins aux patients néonatals qui peuvent varier d'un centre à l'autre, telles que les stratégies d'enrichissement, le régime hydrique, l'approche de l'instabilité hémodynamique, les stratégies antibiotiques, les stratégies de fermeture du PDA et le support du ventilateur, plus ?

Inclusion et randomisation Les cliniciens contacteront les tuteurs légaux pour l'inscription au cours des premières 48 heures post-partum ou prénatales. Les tuteurs légaux recevront des informations verbales et écrites sur l'étude. Après que les tuteurs légaux aient donné leur consentement écrit, le patient sera assigné au hasard à un groupe d'intervention ou de contrôle. La randomisation se fera dans les 24 heures après consentement écrit. L'attribution au groupe d'intervention ou au groupe témoin sera effectuée à l'aide du logiciel de randomisation Randomize.net. La randomisation sera effectuée par l'investigateur principal de chaque hôpital. La randomisation sera stratifiée par centre et par sexe. La collecte et l'analyse des données seront effectuées à l'aide d'un code de traitement binaire afin de conserver l'allocation de groupe en aveugle jusqu'à ce que les résultats soient finalisés. Le patient sera affecté au groupe A ou au groupe B.

Insu L'étude sera en double aveugle. La préparation pour le groupe d'intervention et de contrôle sera faite par des infirmières auxiliaires travaillant dans la "cuisine de nutrition" où la nutrition entérale est en cours de préparation pour tous les patients des USIN. Ainsi, les équipes médicales et infirmières qui s'occupent des nourrissons, ainsi que tous les chercheurs seront en aveugle et n'auront aucune connaissance sur le temps que le groupe A ou B reçoit le supplément probiotique. Un code déchiffré indiquant si les groupes A et B reçoivent le supplément probiotique sera conservé sous clé dans la cuisine nutritionnelle. L'aide-soignante utilisera ce code pour savoir quel lait préparer. Avant le début de l'étude, toutes les infirmières auxiliaires travaillant dans la cuisine nutritionnelle doivent lire une brochure d'information et signer un contrat indiquant qu'elles ont lu les informations et ne diffuseront pas d'informations sur l'attribution des groupes. Les mêmes réglementations s'appliqueront à la fraction de patients transférés avant 34 semaines d'âge gestationnel dans d'autres hôpitaux que le centre d'étude principal.

TAILLE ET PUISSANCE ESTIMÉES DE L'ÉCHANTILLON Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur l'incidence moyenne suédoise d'ECN et de mortalité chez les nourrissons EPT. Le Danemark a une incidence comparable d'ECN et de mortalité chez les nourrissons EPT. Comme la plupart des nourrissons nés EPT meurent au cours des 2-3 premiers jours de vie, nous calculons le taux de mortalité à partir du troisième jour de vie car il s'agit de la durée estimée pendant laquelle les patients seront exposés au traitement d'intervention. Sur la base des données de taux d'incidence regroupées à partir des données SNQ des années 2019, 2020 et 2021, nous avons considéré un taux de fond de 18 % de résultat composite de NEC et de mortalité, avec un chevauchement estimé de 9 %.

Nous estimons un taux de réduction de 30 % car cela a été considéré comme cliniquement pertinent et était également le taux de réduction du risque de NEC qui a été observé dans l'essai ProPrems (6). Avec analyse du risque relatif pour l'analyse de puissance, en supposant un niveau significatif de taux de réduction de 0,05 et 30 % avec une analyse intermédiaire basée sur une limite de Pocock à 1/3, 2/3s et 100 % de l'information. Le recrutement proposé de 1620 patients aura une puissance suffisante (80%) pour tester nos hypothèses. L'inclusion des patients se prolongera jusqu'à ce que ce nombre de patients ait été inclus. En supposant un taux de consentement de 80 %, nous nous attendrions à recruter 1 620 sujets en trois ans et huit mois.

MÉTHODES STATISTIQUES Objectif primaire 1 et objectifs secondaires 1-3. Dans notre analyse initiale, nous comparerons les caractéristiques de base de la population étudiée par affectation d'intervention randomisée pour nous assurer que l'équilibre a été atteint par la randomisation. Nous rapporterons la moyenne (écart-type [SD]) ou la médiane (premier quartile, troisième quartile) pour les variables continues, et le nombre et les pourcentages pour les variables catégorielles.

La première analyse l'échantillon en intention de traiter (ITT), y compris tous les sujets qui ont été randomisés dans l'étude. Une régression logistique standardisée brute et ajustée à plusieurs variables sera utilisée pour calculer le risque relatif (RR) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % pour estimer l'effet de la supplémentation en probiotiques sur le risque d'ECN et la mortalité totale (objectif principal) comme ainsi que NEC, mortalité totale et septicémie néonatale séparément (objectifs secondaires 1-3). La randomisation sera stratifiée sur le site et le sexe et ainsi l'analyse ajustera au moins ces variables avant la standardisation, bien que d'autres variables puissent être incluses. La décision d'inclure d'autres variables d'ajustement sera basée sur des connaissances d'experts et sera décidée et finalisée avant tout modèle de régression de collecte de données. Toutes les analyses intermédiaires utiliseront la même méthode. Une analyse par protocole tenant compte des non-conformités sera également effectuée. Toutes les analyses de données utiliseront les logiciels STATA et R. Une valeur p bilatérale de 0,05 sera considérée comme une preuve significative de l'effet de l'intervention.

Objectif secondaire 4 et 5 : L'effet de la supplémentation en probiotiques sur le taux de prescription et la durée d'utilisation des antibiotiques pendant le séjour à l'hôpital (objectif secondaire 4) et la durée du séjour à l'hôpital (objectif secondaire 5) sera analysé à l'aide d'un modèle standardisé de régression logistique et de régression linéaire. .

Objectif secondaire 6 : L'effet de la supplémentation en probiotiques sur le microbiome intestinal sera étudié en comparant la diversité alpha et bêta des échantillons de microbiote. La diversité alpha mesure la diversité moyenne au sein d'un échantillon ; la diversité bêta implique une comparaison des diversités entre les échantillons et sera affichée sous la forme d'un diagramme d'analyse de coordonnées principales ou de composants.

Objectif tertiaire 1-3 : Nous utiliserons une régression logistique standardisée pour estimer le risque d'intolérance à l'alimentation entérale (objectif tertiaire 1) et un modèle de régression linéaire pour estimer les changements de croissance (poids, taille et périmètre crânien) pendant le séjour à l'hôpital (objectif tertiaire 2 ), la croissance après la sortie de l'hôpital (objectif tertiaire 3) et la composition corporelle (objectif tertiaire 4).

La statisticienne responsable du projet est Erin Gabriel, professeure associée en biostatistique, Université de Copenhague et Karolinska Institutet.

ORGANISATION DU PROJET

Les régions et chercheurs suivants collaboreront à cet essai :

1. Région de Stockholm (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) et Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, est le chercheur principal (PI), le développeur du projet et le superviseur principal de la doctorante Sofia Söderquist Kruth travaillant sur le projet. Son rôle est de coordonner l'essai, d'assurer un environnement de recherche sûr et convivial, d'assurer le financement de l'essai, de structurer la gestion des données, de finaliser les résultats des essais, de préparer le manuscrit des critères d'évaluation primaires et secondaires et de faciliter les progrès. Alexander Rakow est actuellement impliqué dans deux grands essais multicentriques et est PI pour les sites de Stockholm. Il est consultant néonatologiste senior et directeur clinique à l'unité médicale de néonatologie et contribue ainsi en tant que principal expert clinique sur le terrain. Il consacrera au moins 20% de son temps à ce projet en accord avec son organisation.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, est chercheuse principale à l'hôpital pour enfants d'Astrid Lindgren (ALB), au département de la santé publique mondiale, au Karolinska Institutet, au Brigham and Women's Hospital et à la Harvard Medical School de Boston, utilisant des essais contrôlés randomisés pour fournir des preuve de relations complexes entre la nutrition et la maladie. Co-encadrant de la doctorante Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, diététiste agréée, maître de conférences, chercheuse dans le domaine de la nutrition néonatale et directrice des études doctorales au Département de l'alimentation, de la nutrition et des sciences culinaires de l'Université d'Umeå. Co-encadrant de la doctorante Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, professeur de pédiatrie, responsable des urgences pédiatriques et maladies infectieuses. Chef du groupe suédois CAP-trial, une étude en double aveugle contrôlée par placebo, impliquant 35 centres néonatals dans le monde. Co-encadrant de la doctorante Sofia Söderquist Kruth.

2. Région Västerbotten (hôpital universitaire d'Umeå). Magnus Domellöf, MD, PhD est professeur de néonatologie avec une expertise dans la recherche en nutrition néonatale, y compris les ECR et les études basées sur la population. Il préside le groupe de travail des sociétés néonatales suédoises pour les directives nutritionnelles nationales. Il sera PI pour la région Västerbotten.
3. Région Östergötland (hôpital universitaire de Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD est professeur agrégé et néonatologiste avec une expérience dans la conduite d'ECR ainsi que dans la recherche sur un autre supplément probiotique chez les prématurés. Il est membre du groupe de travail des sociétés néonatales suédoises pour les directives nutritionnelles nationales. Il sera PI pour la région Östergötland.
4. Région Västra Götaland (hôpital universitaire Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Professeur agrégé et néonatologiste. Ses recherches se sont principalement concentrées sur le développement de la NEC et de la septicémie. Il est membre du groupe de travail des sociétés néonatales suédoises pour les directives nutritionnelles nationales. Il sera PI pour la région Västra Götaland.
5. Région Skåne (hôpital universitaire de Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD Professeur agrégé et néonatologiste. Elle a une grande expérience de travail sur les ECR et les études de cohorte axées sur la nutrition. Elle est membre du groupe de travail suédois des sociétés néonatales pour les directives nutritionnelles nationales. Elle sera PI pour la région Skåne.
6. Région d'Uppsala (Hôpital universitaire d'Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Professeur agrégé et néonatologiste possédant de nombreuses années d'expérience dans la recherche nutritionnelle sur les prématurés. Il est membre du groupe de travail des sociétés néonatales suédoises pour les directives nutritionnelles nationales. Il sera PI pour la région d'Uppsala.
7. Rigshospitalet Copenhague et Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, est néonatologiste et maître de conférences et a principalement concentré ses recherches sur la nutrition néonatale. Elle sera PI pour Rigshospitalet Copenhagen et Glostrup.
8. Hôpital universitaire d'Aarhus Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, est un néonatologiste senior. Il est président du registre danois de la qualité néonatale. Il sera le PI de l'hôpital universitaire d'Aarhus.
9. L'hôpital universitaire d'Odense Gitte Zacharissen MD, PhD est professeur de néonatologie avec une expérience des ECR et de la recherche basée sur la population avec un accent nutritionnel. Elle sera l'IP pour l'hôpital universitaire d'Odense.

Coordination et gestion de projets. Le Département de la santé des femmes et des enfants et le Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) coordonneront le coordinateur du projet 100% dédié au projet aidera et coordonnera les sites membres régionaux et nationaux, la collecte des CRF, la biobanque et l'analyse.