Probiotisk tilskud hos ekstremt præmature spædbørn i Skandinavien (PEPS)

Studieplan

FORMÅL OG MÅL Undersøgelser har vist afgørende resultater om reduceret forekomst af nekrotiserende enterocolitis (NEC) hos præmature spædbørn født efter 28 svangerskabsuger (1, 2). Tidligere forskning har imidlertid været underbelastet for ekstremt præmature (EPT) spædbørn, og derfor er effektiviteten i denne gruppe af spædbørn ikke fuldstændig elueret. Derfor udelukker de svenske retningslinjer for probiotisk tilskud i neonatal pleje i øjeblikket EPT-spædbørn fra at være berettiget til at modtage probiotisk tilskud (3). Især EPT-spædbørn er den patientgruppe med den højeste dødelighed og NEC-rate og har dermed mest behov for strategier, der kan reducere denne forekomst (4). Vi mener, at vores undersøgelsesdesign vil gøre det muligt at svare på, om probiotisk tilskud kan udvides til også at omfatte EPT-spædbørn.

Overordnet mål Det overordnede mål er at afgøre, om tidlig probiotisk tilskud kan bruges som en forebyggende ernæringsintervention for at reducere risikoen for NEC og neonatal dødelighed blandt EPT-spædbørn (født mindre end 28 svangerskabsuger) ved hjælp af et dobbeltblindet randomiseret kontroldesign. Probiotisk supplements effekt på andre almindelige neonatale sygeligheder vil også blive undersøgt. Undersøgelsen vil blive udført på neonatal intensiv afdeling (NICU) på Karolinska Universitetshospitalet og samarbejdende tertiære neonatale centre i Sverige og i Danmark.

Primært mål

1. For at bestemme, om brugen af ​​probiotisk tilskud vil reducere forekomsten af ​​et sammensat endepunkt af NEC og neonatal dødelighed blandt EPT-spædbørn.

   Sekundære mål

2. For at afgøre, om probiotisk tilskud vil reducere forekomsten af ​​NEC.
3. For at afgøre, om probiotisk tilskud vil reducere forekomsten af ​​neonatal dødelighed.

3. For at bestemme, om probiotisk tilskud vil reducere forekomsten af ​​neonatal sepsis 4. For at bestemme, om probiotisk tilskud vil reducere ordinationshastigheden og varigheden af ​​antibiotikabrug under hospitalsophold.

5. At afgøre, om probiotisk tilskud vil reducere varigheden af ​​hospitalsophold.

6. At bestemme om probiotisk tilskud påvirker udviklingen af ​​mikrobiom.

Tertiære mål

1. At vurdere om probiotisk tilskud vil reducere forekomsten af ​​enteral ernæringsintolerance.
2. At vurdere postnatal vækst og kropssammensætning ved at følge deltagerne efter NICU-indlæggelse på Karolinska Universitetshospital.

UNDERSØGELSE AF FELTET Pleje af for tidligt fødte børn er forbedret betydeligt i løbet af det sidste årti. På trods af dette er omkring 20 % af EPT-spædbørn (født

I en systematisk gennemgang og meta-analyse fra 2021, der opsummerede 45 forsøg inklusive 12 320 spædbørn, blev det observeret, at en kombination af Bifidobacterium og Lactobacillus var forbundet med en 54 % lavere NEC-rate og en 44 % lavere total dødelighed (1) . ProPrems-forsøget, udført i Australien og New Zealand, randomiserede 1099 fødte spædbørn

STUDIEDESIGN Vi vil gennemføre et dobbeltblindet randomiseret forsøg, der tester effekten af ​​probiotisk tilskud på forekomsten af ​​NEC og neonatal dødelighed. Studiet vil blive udført på Karolinska Universitetshospitalet i Solna og Huddinge og 10 andre tertiære neonatale enheder i Sverige og Danmark. Forsøget vil blive designet i overensstemmelse med anbefalingerne for interventionelle forsøg i SPIRIT Statement (9) og Consolidated Standards for Reporting of Trials CONSORT guidelines (10).

POPULATION For alle undersøgelser i det nuværende forslag vil vi tilpasse et dobbeltblindet multicenter randomiseret kontrolleret og registerbaseret forsøg, der undersøger effekten af ​​probiotisk tilskud på EPT-spædbørn. Vi vil rekruttere EPT-spædbørn, født mellem 22 0/7 og 27 6/7 svangerskabsuger. Rekrutteringsperioden vil være mellem august 2022 og juni 2026 eller indtil tilstrækkeligt mange patienter er inkluderet. Spædbørn vil blive rekrutteret inden for 72 timer fra fødslen, juridiske værger vil blive informeret om undersøgelsen og bedt om at deltage. Informeret skriftligt samtykke vil blive indhentet før optagelse. Patienter med alvorlige komplikationer og lav chance for overlevelse eller større medfødte abnormiteter eller patienter, der deltager i andre forsøg med samme eller overlappende resultatmål, vil blive udelukket.

Inddragelsen af ​​patienter i forsøget vil blive udført i Sverige og Danmark på ti forskellige hospitaler, dog kan patienten blive flyttet til andre hospitaler under forsøget. I tilfælde af flytning forud for afslutning (34w GA) vil der blive givet fortsættelse af interventionen eller kontrollen under tilsyn af det henvisende hospital. Inkluderede hospitaler i Sverige er Karolinska Universitetshospitalet i Solna og Huddinge, Skånes Universitetshospital, Sahlgrenska Universitetshospitalet, Linköpings Universitetshospital, Umeå Universitetshospital og Uppsala Universitetshospital. Inkluderede sygehuse i Danmark er Rigshospitalet København, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus Universitetshospital og Odense Universitetshospital. Inklusionen af ​​patienten starter i august 2022 og forlænges ca. indtil december 2026, eller indtil tilstrækkeligt antal patienter er inkluderet.

Indskrivning, randomisering og blinding Klinikere vil henvende sig til forældrene for tilmelding i løbet af de første 48 timer efter fødslen eller antennatalt, hvis det er relevant. Efter at forældrene har givet skriftligt samtykke og patienten har fået et undersøgelses-ID, vil værgen blive tilfældigt tildelt interventions- eller kontrolgruppe på en 1:1 måde. Randomisering vil ske inden for 24 timer efter, at forældre har givet skriftligt samtykke. Undersøgelsen vil være dobbeltblindet. Forberedelse til interventions- og kontrolgruppe vil blive foretaget af hjælpesygeplejersker, der arbejder i ernæringskøkkenet, hvor den enterale ernæring forberedes til alle patienter på NICU i Sverige. Således vil læge- og sygeplejeteamet, der tager sig af spædbørnene, samt deltagende forskere være uvidende om typen af ​​tilskud og vil ikke have viden om, hvorvidt gruppe A eller B får det probiotiske tilskud. Se detaljeret beskrivelse om indskrivning, randomiserings- og blindingsproces under overskriften "Materiale: Patientudvælgelse - population, stikprøve".

INTERVENTION Interventionsproduktet, kommercielt kendt som ProPrems®, er en kombination af (en milliard frysetørrede bakterier pr. 0,5 g i et maltodextrinbaseret pulver: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 millioner, Bifidobacterium lactis (BB-12®) ) 350 mio., og Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 mio. Tilskuddet af probiotika eller ren modermælk vil blive indgivet med mavesonde og starter, når spædbarnet tåler mindst 3 ml modermælk pr. måltid. For interventionsgruppen vil standarddosis på 0,5 gram blive blandet med 3 ml modermælk. Hvis moderens modermælk er tilgængelig, vil denne blive brugt som førstevalg, hvis ikke, vil doneret modermælk blive brugt. Dosis vil blive administreret én gang dagligt indtil 34 ugers gestationsalder og vil ikke ændre sig med stigende alder og vægt. Hvis enteralt foder og probiotisk tilskudsfoder ikke tolereres efter påbegyndelse og skal seponeres eller reduceres til under 3 ml/måltid, vil tilskuddet blive sat på pause og først startes igen, når spædbarnet igen tåler 3 ml pr. måltid.

KONTROL Kontrolgruppen vil modtage 3 ml mødres egen modermælk eller doneret modermælk uden probiotikatilskud og indgivet med mavesonde. Dette kan dog administreres som bolus eller fortsætte fodring i henhold til lokal fodringsstrategi.

RESULTAT Primære udfaldsvariable er NEC-rate og overordnet dødelighed. Sekundære udfald er forekomst af sepsis, varighed af hospitalsophold, brug af antibiotika. Tertiære resultater omfatter fodringstolerance og vækst og kropssammensætning efter hospitalsudskrivning.

FORSKNINGSSPØRGSMÅL Primært mål og sekundært mål 1 og 2: Reducerer probiotisk tilskud forekomsten af ​​et sammensat endepunkt af NEC og neonatal dødelighed blandt EPT-spædbørn? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, på alle steder. Dataindsamling: Forekomst af NEC og dødelighed vil blive registreret og hentet fra det svenske neonatalkvalitetsregister (SNQ).

Forekomsten af ​​NEC vil blive defineret i henhold til Bells trin II og derover. Klokkestadie II omfatter kliniske tegn med abdominale symptomer og radiologiske fund. Fase III omfatter fund i stadium II ud over alvorlig klinisk tilstand, såsom behov for intubation og/eller behov for operation. Registreret forekomst af NEC i SNQ vil blive vurderet af en neonatolog før inddragelse i analyserne og skal omfatte følgende:

1. Abdominale symptomer i forbindelse med NEC-episode
2. Radiologiske fund
3. Mulige differentialdiagnoser
4. Abdominal kirurgi Dataanalyse: Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervaller (CI) ved brug af standardiseret logistisk regression (se "STATISTISKE METODER" for mere information.

Sekundært mål 3: Reducerer probiotisk tilskud forekomsten af ​​neonatal sepsis? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, på alle steder. Dataindsamling: Forekomst af neonatal sepsis vil blive registreret og hentet fra SNQ.

Forekomst af sepsis vil blive defineret som blodkultur bevist sepsis og/eller laboratorieinflammatorisk respons, hvor mindst et af følgende skal bekræftes:

1. LPK < 5 eller > 20 (x109 celler/L)
2. TPK < 100 (x109 celler/L)
3. CRP > 15 mg/L Dataanalyse: RR og 95 % CI ved brug af standardiseret logistisk regression.

Sekundært mål 4: Reducerer probiotisk tilskud antallet af ordinationer og varigheden af ​​antibiotikabrug under hospitalsophold? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, på alle steder. Dataindsamling: Recept og varighed af antibiotika vil blive registreret og hentet fra SNQ.

Dataanalyse: RR og 95 % CI ved hjælp af standardiseret logistisk regression.

Sekundært mål 5: Reducerer probiotisk tilskud varigheden af ​​hospitalsophold? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, på alle steder. Dataindsamling: Varighed (antal dage) af hospitalsophold vil blive registreret og hentet fra SNQ.

Dataanalyse: Ændring i gennemsnitsvarighed og 95 % CI ved brug af lineær regression.

Sekundært mål 6: Påvirker probiotisk tilskud udviklingen af ​​tarmmikrobiom? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, de første 100 inkluderede spædbørn, på alle steder.

Dataindsamling: Fækale prøver indsamlet direkte efter inklusion, 14 dages levetid, 34 ugers svangerskabsalder og 12 måneders korrigeret alder.

Dataanalyse: Forskelle i tarmmikrobiom mellem intervention og kontrolgruppe.

Tertiært mål 1: Reducerer probiotisk tilskud forekomsten af ​​enteral fødeintolerance under interventionsperioden? Deltagere: EPT spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, Karolinska Universitetshospitalet i Solna og Huddinge.

Dataindsamling: Daglig vurdering af ernæringsindtag inklusive indhold af makro- og mikronæringsstoffer og type af ernæringsprodukt vil blive beregnet og hentet fra ernæringsberegningsprogram (Nutrium.se). Primær effektmåling er dage indtil fuld enteral fodring.

Dataanalyse: RR og 95 % CI ved hjælp af standardiseret logistisk regression.

Tertiært mål 2: Forbedrer probiotisk tilskud vækst (øgning af vægt, længde og hovedomkreds) under interventionsperioden? Deltagere: EPT spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, Karolinska Universitetshospitalet i Solna og Huddinge.

Dataindsamling: Svag måling af vægt, længde og hovedomkreds under igangværende intervention, inklusive standardafvigelsesscore (SDS) i vækstkurven.

Dataanalyse: Ændring i gennemsnitlig SDS og 95 % CI ved brug af lineær regression. Tertiært mål 3: Forbedrer probiotisk tilskud postnatal vækst efter hospitalsudskrivning? Deltagere: EPT-spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, på alle steder i Sverige.

Dataindsamling: Vægt, længde og hovedomkreds, inklusive Z-score i vækstkurven, ved 40 ugers svangerskabsalder, 1 års korrigeret alder, 2,5 års korrigeret alder og 5,5 års alderen. Dette vil blive registreret og hentet fra SNQ. Alle vækstmålinger tages i henhold til klinisk rutine, når patienter deltager i det nationale neonatale opfølgningsprogram på ovennævnte tidspunkter.

Dataanalyse: Ændring i gennemsnitlig SDS og 95 % CI ved brug af lineær regression. Tertiært mål 4: Påvirker probiotisk tilskud kropssammensætning ved opfølgning i de første 6 måneder af livet? Deltagere: EPT spædbørn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskabsuger, Karolinska Universitetshospitalet i Solna og Huddinge.

Dataindsamling: Kropssammensætning (ved hjælp af PeaPod) målt ved 40 svangerskabsuger og ved tre måneders korrigeret alder.

Dataanalyse: Ændring i gennemsnitlig fedt- og fedtfri masse og 95 % CI ved brug af lineær regression.

Alle variabler indsamlet fra journaler vil blive registreret i en elektronisk sagsrapport.

Fækale prøver

Fækale prøver til at identificere og analysere mulige forskelle i tarmfloraen mellem intervention og kontrolgruppe vil blive indsamlet på alle svenske hospitaler på følgende tidspunkter:

• Direkte efter inklusion ± 2 dage
• 14 ± 2 dages gestationsalder
• 34 uger ± 2 dages gestationsalder
• 12 måneders korrigeret alder ± 2 uger

Prøverne vil blive indsamlet af sygeplejerske og opbevaret øjeblikkeligt i -20ºC eller -80ºC. Prøverne skal hurtigst muligt overføres frosset til en -80ºC fryser før overførsel til Biobank. Mikrobiel sammensætning vil blive analyseret ved hjælp af næste generations sekventering (NGS). Ud over traditionel mikrobiotaprofilering ved hjælp af en 16S seq tilgang vil vi også anvende shotgun metagenomisk sekvensering på et udvalg af prøverne for at opnå information om funktionelle gener i mikrobiomet. Vi har adgang til Illumina Novaseq-platformen til dette formål og har udviklet en pipeline til storskalaanalyser af haglgeværdata. DNA-ekstraktion, forberedelse af sekventeringsbibliotek og sekventering vil finde sted på Center for Translationel Mikrobiomforskning (CTMR)

MATERIALE: PATIENTUDVÆLGELSE - POPULATION, PRØVE Population og undersøgelsesperiode Undersøgelsespopulationen vil omfatte ekstremt præmature spædbørn (født mellem 22+0 - 27+6 ugers svangerskabsalder) cirka mellem december 2022 og december 2026 eller indtil tilstrækkeligt antal patienter er inkluderet .

Håndtering af forskelle i behandlingsrutine/klinisk praksis For at undgå risiko for forskelle i behandlingsrutine vil randomiseringen blive stratificeret efter center. Ydermere vil dataindsamlingen fra registre omfatte vigtige variabler i neonatal patientbehandling, der kan variere mellem centre, såsom befæstelsesstrategier, væskeregime, tilgang til hæmodynamisk ustabilitet, antibiotikastrategier, strategier for PDA-lukning og ventilatorstøtte, mere?

Inklusion og randomisering Klinikere vil henvende sig til de juridiske værger for tilmelding i løbet af de første 48 timer efter fødslen eller prænatalt. De juridiske værger vil få mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen. Efter at de juridiske værger har givet skriftligt samtykke, vil patienten blive tilfældigt placeret i interventions- eller kontrolgruppe. Randomisering vil ske inden for 24 timer efter skriftligt samtykke. Tildeling til enten intervention eller kontrolgruppe vil blive foretaget ved hjælp af randomiseringssoftwaren Randomize.net. Randomiseringen vil blive foretaget af den primære investigator på hvert hospital. Randomiseringen vil blive stratificeret efter center og køn. Dataindsamling og analyse vil blive foretaget ved hjælp af en binær behandlingskode for at forblive gruppetildeling af blinding, indtil resultaterne er endelige. Patienten vil blive allokeret til enten gruppe A eller gruppe B.

Blindning Undersøgelsen vil være dobbeltblindet. Forberedelse til intervention og kontrolgruppe vil blive foretaget af hjælpesygeplejersker, der arbejder i "ernæringskøkkenet", hvor den enterale ernæring forberedes til alle patienter på NICU. Således vil læge- og sygeplejeteamet, der tager sig af spædbørnene, samt alle forskere blive blindet og ikke have viden om vejret, gruppe A eller B får det probiotiske tilskud. En dekrypteret kode med information om gruppe A og B modtager probiotikatilskud vil blive opbevaret låst i ernæringskøkkenet. Hjælpesygeplejersken vil bruge denne kode til at vide, hvilken mælk der skal tilberedes. Inden studiestart skal alle hjælpesygeplejersker, der arbejder i ernæringskøkkenet, læse en informationsbrochure og underskrive en kontrakt om, at de har læst informationen og ikke vil sprede information om gruppetildeling. De samme regler vil gælde for den del af patienter, der flyttes før 34 ugers svangerskabsalder til andre hospitaler end det primære studiecenter.

EStimeret PRØVESTØRRELSE OG EFFEKT Prøvestørrelsesberegningen er baseret på den svenske gennemsnitlige forekomst af NEC og dødelighed hos EPT-spædbørn. Danmark har en sammenlignelig forekomst af NEC og dødelighed blandt EPT-spædbørn. Da de fleste EPT-fødte spædbørn dør i løbet af de første 2-3 dage af livet, beregner vi dødeligheden fra den tredje levedag, da dette er den estimerede tid, patienterne vil blive udsat for interventionsbehandlingen. Baseret på poolede incidensratedata fra SNQ-data fra årene 2019, 2020 og 2021 betragtede vi en baggrundsrate på 18 % af sammensat udfald af NEC og dødelighed med et estimeret 9 % overlap.

Vi estimerer en reduktionsrate på 30 %, da dette blev anset for at være klinisk relevant og også var risikoreduktionsraten for NEC, som blev set i ProPrems-studiet (6). Med analyse af relativ risiko for effektanalysen, forudsat et signifikant niveau på 0,05 og 30% reduktionsrate med interimsanalyse baseret på en Pocock-grænse på 1/3, 2/3s og 100% af informationen. Den foreslåede indskrivning af 1620 patienter vil have tilstrækkelig kraft (80%) til at teste vores hypoteser. Inklusionen af ​​patienter vil forlænge, ​​indtil dette antal patienter er inkluderet. Forudsat en samtykkeprocent på 80 %, ville vi forvente at tilmelde 1620 forsøgspersoner om tre år og otte måneder.

STATISTISKE METODER Primært mål 1 og sekundært mål 1-3. I vores indledende analyse vil vi sammenligne baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen ved randomiseret interventionsopgave for at sikre, at balancen blev opnået ved randomiseringen. Vi vil rapportere middelværdien (standardafvigelse [SD]) eller medianen (første kvartil, tredje kvartil) for kontinuerte variable, og tælling og procenter for kategoriske variable.

Den primære analyserer intention-to-treat (ITT) prøven, inklusive alle forsøgspersoner, der blev randomiseret i undersøgelsen. En rå og en multivariabel-justeret adj standardiseret logistisk regression vil blive brugt til at beregne den relative risiko (RR) og 95 % konfidensinterval (CI) for at estimere effekten af ​​probiotisk tilskud på risikoen for NEC og total dødelighed (primært mål) som samt NEC, total mortalitet og neonatal sepsis separat (sekundære mål 1-3). Randomiseringen vil blive stratificeret på stedet og køn, og derfor vil analysen justere for i det mindste disse variable før standardisering, selvom andre variabler kan inkluderes. Beslutningen om at inkludere andre justeringsvariable vil være baseret på ekspertviden og vil blive besluttet og afsluttet forud for enhver dataindsamlingsregressionsmodel. Alle foreløbige analyser vil bruge samme metode. En protokolanalyse, der tager højde for manglende overholdelse, vil også blive udført. Alle dataanalyser vil bruge STATA- og R-softwaren. En tosidet p-værdi på 0,05 vil blive betragtet som væsentlig evidens for effekten af ​​interventionen.

Sekundært mål 4 og 5: Effekten af ​​probiotisk tilskud på ordinationshastigheden og varigheden af ​​antibiotikabrug under indlæggelsen (sekundært mål 4) og varigheden af ​​indlæggelsen (sekundært mål 5) vil blive analyseret ved hjælp af standardiseret logistisk regression og lineær regressionsmodel .

Sekundært mål 6: Effekten af ​​probiotisk tilskud på tarmmikrobiom vil blive undersøgt ved at sammenligne alfa- og beta-diversiteten af ​​mikrobiotaprøverne. Alfa-diversitet måler middeldiversiteten inden for en prøve; beta-diversitet involverer en sammenligning af diversiteter mellem prøver og vil blive vist som et principielt koordinat- eller komponentanalyseplot.

Tertiært mål 1-3: Vi vil bruge standardiseret logistisk regression til at estimere risikoen for enteral fødeintolerance (tertiært mål 1) og lineær regressionsmodel til at estimere ændringer i vækst (vægt, længde og hovedomkreds) under hospitalsophold (tertiært mål 2) ), vækst efter hospitalsudskrivning (tertiært mål 3) og kropssammensætning (tertiært mål 4).

Ansvarlig statistiker for projektet er Erin Gabriel, lektor i biostatistik, Københavns Universitet og Karolinska Institutet.

PROJEKTORGANISATION

Følgende regioner og forskere vil samarbejde i dette forsøg:

1. Region Stockholm (Karolinska Universitetshospitalet Solna/Huddinge) og Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, er hovedforsker (PI), udvikler af projektet og hovedvejleder for den ph.d.-studerende Sofia Söderquist Kruth, der arbejder på projektet. Hans rolle er at koordinere forsøget, sikre et sikkert og venligt forskningsmiljø, sikre finansiering af forsøget, strukturere datahåndtering, færdiggøre forsøgsresultater, manuskriptforberedelse af primære og sekundære endepunkter og facilitere fremskridt. Alexander Rakow er i øjeblikket involveret i to store multicenter-forsøg og er PI for Stockholm-anlæggene. Han er seniorkonsulent neonatolog og klinisk direktør ved Medicinsk Neonatologienhed og bidrager dermed som den primære kliniske ekspert på området. Han vil dedikere mindst 20 % af sin tid til dette projekt, som stemmer overens med hans organisation.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, er seniorforsker ved Astrid Lindgrens Børnehospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet og Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School i Boston, der bruger randomiserede kontrollerede forsøg til at levere høj kvalitet evidens for komplekse ernærings- og sygdomsforhold. Medvejleder for ph.d.-studerende Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, ph.d., registreret diætist, lektor, forsker inden for neonatal ernæring og leder af ph.d.-studier ved Institut for Fødevarer, Ernæring og Kulinariske Videnskaber, Umeå Universitet. Medvejleder for ph.d.-studerende Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, professor i pædiatri, leder af pædiatrisk nødsituation og infektionssygdom. Leder af den svenske CAP-forsøgsgruppe en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse, der involverer 35 neonatale centre verden over. Medvejleder for ph.d.-studerende Sofia Söderquist Kruth.

2. Region Västerbotten (Umeå Universitetshospital). Magnus Domellöf, MD, PhD er professor i neonatologi med ekspertise i forskning i neonatal ernæring, herunder RCT:er og befolkningsbaserede undersøgelser. Han er formand for de svenske neonatalforeningers arbejdsgruppe for nationale ernæringsretningslinjer. Han bliver PI for Region Västerbotten.
3. Region Östergötland (Linköpings Universitetshospital). Thomas Abrahamsson, MD, ph.d. er lektor og neonatolog med erfaring med at udføre RCT'er samt forskning i et andet probiotisk tilskud blandt præmature spædbørn. Han er medlem af Swedish Neonatal Societies arbejdsgruppe for nationale ernæringsretningslinjer. Han bliver PI for Region Östergötland.
4. Region Västra Götaland (Sahlgrenska Universitetshospitalet). Anders Elfvin, dr.med., ph.d. Lektor og neonatolog. Hans forskning har hovedsageligt fokuseret på udvikling af NEC og sepsis. Han er medlem af Swedish Neonatal Societies arbejdsgruppe for nationale ernæringsretningslinjer. Han bliver PI for Region Västra Götaland.
5. Region Skåne (Lund Universitetshospital). Ingrid Pupp, dr.med., ph.d. lektor og neonatolog. Hun har stor erfaring med at arbejde med RCT:s og kohortestudier med ernæringsfokus. Hun er medlem af Swedish Neonatal Societies arbejdsgruppe for nationale ernæringsretningslinjer. Hun bliver PI for Region Skåne.
6. Region Uppsala (Uppsala Universitetshospital) Fredrik Ahlson, MD, ph.d. lektor og neonatolog med mange års erfaring med forskning med ernæringsmæssigt fokus på for tidligt fødte børn. Han er medlem af Swedish Neonatal Societies arbejdsgruppe for nationale ernæringsretningslinjer. Han bliver PI for Region Uppsala.
7. Rigshospitalet København og Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, er neonatolog og lektor og har hovedsageligt fokuseret sin forskning på neonatal ernæring. Hun bliver PI for Rigshospitalet København og Glostrup.
8. Aarhus Universitetshospital Jesper Padkaer Petersem, dr.med., ph.d., er senior neonatolog. Han er formand for Dansk Neonatal Kvalitetsregister. Han bliver PI for Aarhus Universitetshospital.
9. Odense Universitetshospital Gitte Zacharissen MD, PhD er professor i neonatologi med erfaring med RCT:s og befolkningsbaseret forskning med ernæringsmæssigt fokus. Hun bliver PI for Odense Universitetshospital.

Koordinering og projektledelse. Institut for Kvinder og Børns Sundhed og Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) vil koordinere projektkoordinator 100% dedikeret til projektet vil hjælpe og koordinere regionale og nationale medlemssider, CRF-indsamling, biobanking og analyse.