Suplementação de probióticos em prematuros extremos na Escandinávia (PEPS)

Plano de estudo

OBJETIVOS E OBJETIVOS Estudos mostraram resultados conclusivos sobre a redução da incidência de enterocolite necrosante (NEC) em prematuros nascidos após 28 semanas de gestação (1, 2). No entanto, pesquisas anteriores foram insuficientes para bebês extremamente prematuros (EPT) e, portanto, a eficácia nesse grupo de bebês não foi totalmente eluída. Portanto, as diretrizes suecas para suplementação de probióticos em cuidados neonatais atualmente excluem bebês EPT de serem elegíveis para receber suplementação de probióticos (3). Notavelmente, os lactentes EPT são o grupo de pacientes com maior mortalidade e taxa de NEC e, portanto, com maior necessidade de estratégias que possam reduzir essa incidência (4). Acreditamos que nosso desenho de estudo permitirá responder se a suplementação probiótica pode ser expandida para incluir também lactentes EPT.

Objetivo geral O objetivo geral é determinar se a suplementação precoce de probióticos pode ser usada como uma intervenção nutricional evitável para reduzir o risco de ECN e mortalidade neonatal entre bebês EPT (nascidos com menos de 28 semanas de gestação) usando um projeto de controle randomizado duplo-cego. O efeito do suplemento probiótico em outras morbidades neonatais comuns também será estudado. O estudo será realizado na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) do Hospital Universitário Karolinska e centros neonatais terciários colaboradores na Suécia e na Dinamarca.

Objetivo primário

1. Determinar se o uso de suplementação probiótica reduzirá a incidência de um desfecho composto de NEC e mortalidade neonatal entre bebês EPT.

   Objetivos secundários

2. Determinar se a suplementação probiótica reduzirá a incidência de ECN.
3. Determinar se a suplementação com probióticos reduzirá a incidência de mortalidade neonatal.

3. Determinar se a suplementação de probióticos reduzirá a incidência de sepse neonatal. 4. Determinar se a suplementação de probióticos reduzirá a taxa de prescrição e a duração do uso de antibióticos durante a internação.

5. Determinar se a suplementação com probióticos reduzirá a duração da internação hospitalar.

6. Determinar se a suplementação de probióticos afeta o desenvolvimento do microbioma.

Objetivos terciários

1. Avaliar se a suplementação com probióticos reduzirá a incidência de intolerância à alimentação enteral.
2. Avaliar o crescimento pós-natal e a composição corporal acompanhando os participantes após a internação na UTIN no Karolinska University Hospital.

PESQUISA DO CAMPO O cuidado de bebês prematuros melhorou consideravelmente durante a última década. Apesar disso, cerca de 20% dos bebês EPT (nascidos

Em uma revisão sistemática e meta-análise de 2021 resumindo 45 estudos incluindo 12.320 bebês, observou-se que uma combinação de Bifidobacterium e Lactobacillus foi associada a uma taxa 54% menor de ECN e uma taxa 44% menor de mortalidade total (1) . O estudo ProPrems, conduzido na Austrália e na Nova Zelândia, randomizou 1.099 bebês nascidos

DESENHO DO ESTUDO Faremos um estudo randomizado duplo-cego testando o efeito da suplementação probiótica na incidência de NEC e mortalidade neonatal. O estudo será realizado no Karolinska University Hospital em Solna e Huddinge e em outras 10 unidades neonatais terciárias na Suécia e na Dinamarca. O ensaio será planejado de acordo com as recomendações para ensaios intervencionistas da Declaração SPIRIT (9) e das Normas Consolidadas para Relato de Ensaios das diretrizes CONSORT (10).

POPULAÇÃO Para todos os estudos na proposta atual, adaptaremos um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controlado e baseado em registro, examinando o efeito da suplementação de probióticos em bebês EPT. Recrutaremos bebês EPT, nascidos entre 22 0/7 e 27 6/7 semanas de gestação. O período de recrutamento será entre agosto de 2022 e junho de 2026 ou até que um número suficiente de pacientes tenha sido incluído. Os bebês serão recrutados dentro de 72 horas após o nascimento, os responsáveis ​​legais serão informados sobre o estudo e convidados a participar. O consentimento informado por escrito será obtido antes da inclusão. Pacientes com complicações graves e baixa chance de sobrevivência ou grandes anormalidades congênitas ou pacientes que participam de outro estudo com as mesmas medidas de resultados ou sobrepostas serão excluídos.

A inclusão de pacientes no estudo será realizada na Suécia e na Dinamarca em dez hospitais diferentes, mas o paciente pode ser realocado para outros hospitais durante o estudo. Em caso de realocação antes da conclusão (34w GA), a continuação da intervenção ou controle será concedida sob a supervisão do hospital de referência. Hospitais incluídos na Suécia são Karolinska University Hospital em Solna e Huddinge, Skåne University Hospital, Sahlgrenska University Hospital, Linköping University Hospital, Umeå University Hospital e Uppsala University Hospital. Hospitais incluídos na Dinamarca são Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital e Odense University Hospital. A inclusão de pacientes começará em agosto de 2022 e se estenderá aproximadamente até dezembro de 2026 ou até que um número suficiente de pacientes tenha sido incluído.

Inscrição, randomização e ocultação Os médicos abordarão os pais para inscrição durante as primeiras 48 horas pós-parto ou pré-natal, se apropriado. Depois que os pais tiverem dado consentimento por escrito e o paciente receber uma identificação do estudo, o responsável legal será designado aleatoriamente para o grupo de intervenção ou controle em uma proporção de 1:1. A randomização será feita dentro de 24 horas após os pais terem dado consentimento por escrito. O estudo será duplo-cego. A preparação para o grupo de intervenção e controle será feita por enfermeiras assistentes que trabalham na cozinha de nutrição onde a nutrição enteral está sendo preparada para todos os pacientes em UTIN na Suécia. Assim, as equipes médica e de enfermagem que cuidam dos lactentes, bem como os pesquisadores participantes, desconhecem o tipo de suplementação e não sabem se o grupo A ou B está recebendo o suplemento probiótico. Veja a descrição detalhada sobre a inscrição, randomização e processo de cegamento sob o título "Material: Seleção de pacientes - população, amostra".

INTERVENÇÃO O produto de intervenção, conhecido comercialmente como ProPrems®, é uma combinação de (um bilhão de bactérias liofilizadas por 0,5 g em pó à base de maltodextrina: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 milhões, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 milhões e Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 milhões. A suplementação de probióticos ou leite materno puro será administrada por sonda gástrica e inicia-se quando o lactente tolerar pelo menos 3 mL de leite materno por refeição. Para o grupo intervenção, a dose padrão de 0,5 gramas será misturada com 3 mL de leite materno. Se o leite materno estiver disponível, este será usado como primeira escolha, caso contrário, o leite materno doado será usado. A dose será administrada uma vez ao dia até 34 semanas de idade gestacional e não mudará com o aumento da idade e peso. Se alimentação enteral e alimentação com suplementação probiótica não forem toleradas após o início e tiverem que ser descontinuadas ou reduzidas abaixo de 3ml/refeição, a suplementação será pausada e somente iniciada novamente quando a criança estiver tolerando 3ml por refeição novamente.

CONTROLE O grupo controle receberá 3 mL de leite materno próprio ou doado sem o suplemento probiótico e administrado por sonda gástrica. Isso pode, no entanto, ser administrado como bolus ou alimentação contínua de acordo com a estratégia de alimentação local.

RESULTADO As variáveis ​​de desfecho primário são a taxa de NEC e a mortalidade geral. Os desfechos secundários são incidência de sepse, duração da internação, uso de antibióticos. Os desfechos terciários incluem tolerância alimentar e crescimento e composição corporal após a alta hospitalar.

QUESTÕES DE PESQUISA Objetivo primário e objetivo secundário 1 e 2: A suplementação de probióticos reduz a incidência de um desfecho composto de ECN e mortalidade neonatal entre bebês EPT? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, em todos os locais. Coleta de dados: A incidência de NEC e a mortalidade serão registradas e recuperadas do Registro Sueco de Qualidade Neonatal (SNQ).

A incidência de NEC será definida de acordo com o estágio II de Bell e acima. O estágio II de Bell inclui sinais clínicos com sintomas abdominais e achados radiológicos. O estágio III inclui achados no estágio II, além de quadro clínico grave, como necessidade de intubação e/ou necessidade de cirurgia. A incidência registrada de ECN no SNQ será avaliada por um neonatologista antes da inclusão nas análises e deve incluir o seguinte:

1. Sintomas abdominais relacionados ao episódio de ECN
2. Achados radiológicos
3. Possíveis diagnósticos diferenciais
4. Cirurgia abdominal Análise de dados: Risco relativo (RR) e intervalos de confiança (IC) de 95% usando regressão logística padronizada (consulte "MÉTODOS ESTATÍSTICOS" para obter mais informações.

Objetivo secundário 3: A suplementação com probióticos reduz a incidência de sepse neonatal? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, em todos os locais. Coleta de dados: A incidência de sepse neonatal será registrada e recuperada do SNQ.

A incidência de sepse será definida como sepse comprovada por hemocultura e/ou resposta inflamatória laboratorial onde pelo menos um dos seguintes deve ser confirmado:

1. LPK < 5 ou > 20 (x109 células/L)
2. TPK < 100 (x109 células/L)
3. PCR > 15 mg/L Análise dos dados: RR e IC 95% por meio de regressão logística padronizada.

Objetivo secundário 4: A suplementação com probióticos reduz a taxa de prescrição e a duração do uso de antibióticos durante a internação? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, em todos os locais. Coleta de dados: A prescrição e a duração dos antibióticos serão registradas e recuperadas do SNQ.

Análise dos dados: RR e IC 95% usando regressão logística padronizada.

Objetivo secundário 5: A suplementação de probióticos reduz a duração da internação? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, em todos os locais. Coleta de dados: A duração (número de dias) de internação será registrada e recuperada do SNQ.

Análise de dados: Mudança na duração média e IC 95% usando regressão linear.

Objetivo secundário 6: A suplementação de probióticos influencia o desenvolvimento do microbioma intestinal? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, primeiros 100 bebês incluídos, em todos os locais.

Coleta de dados: Amostras fecais coletadas diretamente após a inclusão, 14 dias de vida, 34 semanas de idade gestacional e 12 meses de idade corrigida.

Análise de dados: Diferenças no microbioma intestinal entre o grupo de intervenção e o de controle.

Objetivo terciário 1: A suplementação com probióticos reduz a incidência de intolerância à alimentação enteral durante o período de intervenção? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, Karolinska University Hospital em Solna e Huddinge.

Coleta de dados: A avaliação diária da ingestão nutricional, incluindo o conteúdo de macro e micronutrientes e o tipo de produto nutricional, será calculada e recuperada do programa de cálculo nutricional (Nutrium.se). A medição do efeito primário é de dias até a alimentação enteral completa.

Análise dos dados: RR e IC 95% usando regressão logística padronizada.

Objetivo terciário 2: A suplementação de probióticos melhora o crescimento (aumento de peso, comprimento e perímetro cefálico) durante o período de intervenção? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, Karolinska University Hospital em Solna e Huddinge.

Coleta de dados: Medição fraca de peso, comprimento e circunferência da cabeça durante a intervenção em andamento, incluindo pontuação de desvio padrão (SDS) na curva de crescimento.

Análise de dados: Mudança no SDS médio e IC 95% usando regressão linear. Objetivo terciário 3: A suplementação com probióticos melhora o crescimento pós-natal após a alta hospitalar? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, em todos os locais na Suécia.

Coleta de dados: Peso, comprimento e perímetro cefálico, incluindo escore Z na curva de crescimento, às 40 semanas de idade gestacional, 1 ano de idade corrigida, 2,5 anos de idade corrigida e 5,5 anos de idade. Isso será registrado e recuperado do SNQ. Todas as medições de crescimento são feitas de acordo com a rotina clínica quando os pacientes frequentam o programa nacional de acompanhamento neonatal nos pontos de tempo indicados acima.

Análise de dados: Mudança no SDS médio e IC 95% usando regressão linear. Objetivo terciário 4: A suplementação de probióticos afeta a composição corporal no acompanhamento durante os primeiros 6 meses de vida? Participantes: bebês EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestação, Karolinska University Hospital em Solna e Huddinge.

Coleta de dados: Composição corporal (usando PeaPod) medida às 40 semanas gestacionais e aos três meses de idade corrigida.

Análise de dados: Mudança na média de gordura e massa isenta de gordura e IC 95% usando regressão linear.

Todas as variáveis ​​coletadas dos prontuários serão registradas em um formulário eletrônico de relato de caso.

Amostras fecais

Amostras fecais para identificar e analisar possíveis diferenças na flora intestinal entre os grupos de intervenção e controle serão coletadas em todos os hospitais suecos nos seguintes momentos:

• Diretamente após a inclusão ± 2 dias
• 14 ± 2 dias de idade gestacional
• 34 semanas ± 2 dias de idade gestacional
• 12 meses de idade corrigida ± 2 semanas

As amostras serão coletadas pela enfermeira e armazenadas imediatamente em -20º C ou -80º C. Assim que possível, as amostras devem ser transferidas congeladas para um freezer a -80º C antes de serem transferidas para o Biobank. A composição microbiana será analisada por sequenciamento de nova geração (NGS). Além do perfil tradicional da microbiota usando uma abordagem 16S seq, também aplicaremos o sequenciamento metagenômico shotgun em uma seleção das amostras para obter informações sobre genes funcionais no microbioma. Temos acesso à plataforma Illumina Novaseq para esse fim e desenvolvemos um pipeline para análises em larga escala de dados shotgun. A extração de DNA, a preparação da biblioteca de sequenciamento e o sequenciamento ocorrerão no Center for Translational Microbiome Research (CTMR)

MATERIAL: SELEÇÃO DO PACIENTE - POPULAÇÃO, AMOSTRA População e período do estudo A população do estudo incluirá bebês extremamente prematuros (nascidos entre 22+0 - 27+6 semanas de idade gestacional) aproximadamente entre dezembro de 2022 e dezembro de 2026 ou até que um número suficiente de pacientes tenha sido incluído .

Manejo das diferenças na rotina de tratamento/prática clínica Para evitar o risco de diferenças na rotina de tratamento, a randomização será estratificada por centro. Além disso, a coleta de dados dos registros incluirá variáveis ​​importantes no atendimento ao paciente neonatal que podem variar entre os centros, como estratégias de fortificação, regime de fluidos, abordagem da instabilidade hemodinâmica, estratégias antibióticas, estratégias para fechamento do PCA e suporte ventilatório, mais?

Inclusão e randomização Os médicos abordarão os responsáveis ​​legais para inscrição durante as primeiras 48 horas pós-parto ou pré-natal. Os responsáveis ​​legais receberão informações verbais e escritas sobre o estudo. Após o consentimento por escrito dos responsáveis ​​legais, o paciente será aleatoriamente designado para intervenção ou grupo controle. A randomização será feita dentro de 24 horas após o consentimento por escrito. A alocação para intervenção ou grupo de controle será feita usando o software de randomização Randomize.net. A randomização será feita pelo investigador principal de cada hospital. A randomização será estratificada por centro e sexo. A coleta e análise de dados serão feitas usando um código de tratamento binário para permanecer alocação de grupo de cegamento até que os resultados sejam finalizados. O paciente será alocado no grupo A ou no grupo B.

Cegamento O estudo será duplo-cego. A preparação para o grupo intervenção e controle será feita por enfermeiras assistenciais que trabalham na "cozinha da nutrição" onde está sendo preparada a alimentação enteral para todos os pacientes das UTINs. Assim, as equipes médica e de enfermagem que atendem os lactentes, bem como todos os pesquisadores, estarão cegos e sem conhecimento sobre se o grupo A ou B está recebendo o suplemento probiótico. Um código descriptografado com informações se os grupos A e B estão recebendo o suplemento probiótico será mantido trancado na cozinha de nutrição. A auxiliar de enfermagem usará este código para saber qual leite preparar. Antes do início do estudo, todos os auxiliares de enfermagem que trabalham na cozinha de nutrição devem ler um folheto informativo e assinar um contrato afirmando que leram as informações e não divulgarão informações sobre alocação de grupos. Os mesmos regulamentos serão aplicados para a fração de pacientes realocados antes de 34 semanas de idade gestacional para outros hospitais que não o centro de estudo primário.

TAMANHO E PODER ESTIMADO DA AMOSTRA O cálculo do tamanho da amostra é baseado na incidência média sueca de NEC e mortalidade em bebês EPT. A Dinamarca tem uma incidência comparável de NEC e mortalidade entre bebês EPT. Como a maioria dos bebês nascidos com EPT morre durante os primeiros 2-3 dias de vida, calculamos a taxa de mortalidade a partir do terceiro dia de vida, pois esse é o tempo estimado em que os pacientes serão expostos ao tratamento de intervenção. Com base nos dados agrupados da taxa de incidência dos dados SNQ dos anos de 2019, 2020 e 2021, consideramos uma taxa de fundo de 18% do resultado composto de NEC e mortalidade, com uma sobreposição estimada de 9%.

Estimamos uma taxa de redução de 30%, pois isso foi considerado clinicamente relevante e também foi a taxa de redução do risco de NEC observada no estudo ProPrems (6). Com análise de risco relativo para a análise de poder, assumindo nível de significância de 0,05 e taxa de redução de 30% com análise interina baseada em um limite de Pocock a 1/3, 2/3s e 100% da informação. A inscrição proposta de 1.620 pacientes terá poder suficiente (80%) para testar nossas hipóteses. A inclusão de pacientes se prolongará até que esse número de pacientes seja incluído. Assumindo uma taxa de consentimento de 80%, esperaríamos inscrever 1.620 indivíduos em três anos e oito meses.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS Objetivo primário 1 e objetivos secundários 1-3. Em nossa análise inicial, compararemos as características basais da população do estudo por atribuição de intervenção aleatória para garantir que o equilíbrio foi alcançado pela randomização. Informaremos a média (desvio padrão [DP]) ou mediana (primeiro quartil, terceiro quartil) para variáveis ​​contínuas e contagem e porcentagens para variáveis ​​categóricas.

O primário analisa a amostra com intenção de tratar (ITT), incluindo todos os indivíduos que foram randomizados no estudo. Uma regressão logística padronizada bruta e multivariável ajustada será usada para calcular o risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC) para estimar o efeito da suplementação probiótica no risco de NEC e mortalidade total (objetivo primário) como bem como NEC, mortalidade total e sepse neonatal separadamente (objetivos secundários 1-3). A randomização será estratificada por local e sexo e, portanto, a análise será ajustada para pelo menos essas variáveis ​​antes da padronização, embora outras variáveis ​​possam ser incluídas. A decisão de incluir outras variáveis ​​de ajuste será baseada no conhecimento especializado e será decidida e finalizada antes de qualquer modelo de regressão de coleta de dados. Todas as análises intermediárias usarão o mesmo método. Uma análise por protocolo contabilizando a não conformidade também será realizada. Todas as análises de dados serão feitas com os softwares STATA e R. Um valor-p bilateral de 0,05 será considerado evidência significativa do efeito da intervenção.

Objetivo secundário 4 e 5: O efeito da suplementação de probióticos na taxa de prescrição e duração do uso de antibióticos durante a internação (objetivo secundário 4) e duração da internação (objetivo secundário 5) será analisado usando regressão logística padronizada e modelo de regressão linear .

Objetivo secundário 6: O efeito da suplementação probiótica no microbioma intestinal será investigado comparando a diversidade alfa e beta das amostras de microbiota. A diversidade alfa mede a diversidade média dentro de uma amostra; a diversidade beta envolve uma comparação de diversidades entre amostras e será exibida como uma coordenada principal ou um gráfico de análise de componentes.

Objetivo terciário 1-3: Usaremos regressão logística padronizada para estimar o risco de intolerância à alimentação enteral (objetivo terciário 1) e modelo de regressão linear para estimar mudanças no crescimento (peso, comprimento e perímetro cefálico) durante a internação (objetivo terciário 2 ), crescimento após a alta hospitalar (objetivo terciário 3) e composição corporal (objetivo terciário 4).

A estatística responsável pelo projeto é Erin Gabriel, Professora Associada em Bioestatística, Universidade de Copenhagen e Karolinska Institutet.

ORGANIZAÇÃO DO PROJETO

As seguintes regiões e pesquisadores colaborarão neste estudo:

1. Região Estocolmo (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) e Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, é o investigador principal (PI), desenvolvedor do projeto e supervisor principal da estudante de doutorado Sofia Söderquist Kruth que trabalha no projeto. Sua função é coordenar o estudo, garantir um ambiente de pesquisa seguro e amigável, garantir financiamento para o estudo, estruturar o gerenciamento de dados, finalizar os resultados dos estudos, preparar manuscritos de desfechos primários e secundários e facilitar o progresso. Alexander Rakow está atualmente envolvido em dois grandes estudos multicêntricos e é PI para os sites de Estocolmo. Ele é neonatologista consultor sênior e diretor clínico da Unidade Médica de Neonatologia, contribuindo assim como o principal especialista clínico na área. Ele dedicará pelo menos 20% de seu tempo a este projeto que concorda com sua organização.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, é pesquisadora sênior do Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School em Boston, usando ensaios controlados randomizados para fornecer alta qualidade evidências de relações nutricionais e doenças complexas. Co-orientadora da aluna de doutoramento Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, nutricionista registrada, professora sênior, pesquisadora na área de nutrição neonatal e diretora de estudos de doutorado no Departamento de Alimentos, Nutrição e Ciências Culinárias da Universidade de Umeå. Co-orientadora da aluna de doutoramento Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, professor de pediatria, chefe de emergência pediátrica e doenças infecciosas. Chefe do grupo sueco CAP-trial, um estudo duplo-cego controlado por placebo, envolvendo 35 centros neonatais em todo o mundo. Co-orientadora da aluna de doutoramento Sofia Söderquist Kruth.

2. Região Västerbotten (Hospital Universitário de Umeå). Magnus Domellöf, MD, PhD é professor de Neonatologia com experiência em pesquisa em nutrição neonatal, incluindo RCT:s e estudos de base populacional. Ele é o presidente do grupo de trabalho das Sociedades Neonatais Suecas para diretrizes nutricionais nacionais. Ele será o PI da região de Västerbotten.
3. Região Östergötland (Hospital Universitário de Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD é Professor Associado e neonatologista com experiência na condução de RCT:s, bem como pesquisa sobre outro suplemento probiótico entre bebês prematuros. Ele é membro do grupo de trabalho das Sociedades Neonatais Suecas para diretrizes nutricionais nacionais. Ele será o PI da Região Östergötland.
4. Região Västra Götaland (Hospital Universitário Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Professor associado e neonatologista. Sua pesquisa tem se concentrado principalmente no desenvolvimento de ECN e sepse. Ele é membro do grupo de trabalho das Sociedades Neonatais Suecas para diretrizes nutricionais nacionais. Ele será o PI da região Västra Götaland.
5. Região Skåne (Lund University Hospital). Ingrid Pupp, MD, Professora Associada PhD e neonatologista. Ela tem grande experiência trabalhando em RCT:s e estudos de coorte com foco nutricional. Ela é membro do grupo de trabalho das Sociedades Neonatais Suecas para diretrizes nutricionais nacionais. Ela será PI da Região Skåne.
6. Região Uppsala (Hospital Universitário de Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Professor Associado e neonatologista com muitos anos de experiência conduzindo pesquisas com foco nutricional em bebês prematuros. Ele é membro do grupo de trabalho das Sociedades Neonatais Suecas para diretrizes nutricionais nacionais. Ele será o PI da região de Uppsala.
7. Rigshospitalet Copenhagen e Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, é neonatologista e palestrante sênior e concentrou sua pesquisa principalmente em nutrição neonatal. Ela será a PI do Rigshospitalet Copenhagen e Glostrup.
8. Aarhus University Hospital Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, é neonatologista sênior. Ele é o presidente do Registro Dinamarquês de Qualidade Neonatal. Ele será o PI do Aarhus University Hospital.
9. Odense University Hospital Gitte Zacharissen MD, PhD é Professora de Neonatologia com experiência em RCT:s e pesquisa de base populacional com foco nutricional. Ela será a PI do Hospital Universitário de Odense.

Coordenação e gerenciamento de projetos. O Departamento de Saúde da Mulher e da Criança e o Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) coordenarão o coordenador do projeto 100% dedicado ao projeto ajudará e coordenará locais membros regionais e nacionais, coleta de CRF, biobanco e análise.