Добавление пробиотиков глубоко недоношенным детям в Скандинавии (PEPS)

Учебный план

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ Исследования показали убедительные результаты снижения частоты некротизирующего энтероколита (НЭК) у недоношенных детей, рожденных после 28 недель гестации (1, 2). Тем не менее, предыдущие исследования были недостаточны для крайне недоношенных (EPT) новорожденных, и, таким образом, эффективность в этой группе новорожденных полностью не выявлена. Таким образом, шведские рекомендации по добавлению пробиотиков в уход за новорожденными в настоящее время исключают детей раннего возраста из числа детей, имеющих право на получение добавок с пробиотиками (3). Примечательно, что новорожденные с НПЭ являются группой пациентов с самой высокой смертностью и частотой НЭК, и, следовательно, больше всего нуждаются в стратегиях, которые могут снизить эту заболеваемость (4). Мы полагаем, что дизайн нашего исследования позволит ответить на вопрос, можно ли расширить применение пробиотических добавок, включив в него также младенцев с ЭПТ.

Общая цель Общая цель состоит в том, чтобы определить, можно ли использовать раннее добавление пробиотиков в качестве предотвратимого нутритивного вмешательства для снижения риска НЭК и неонатальной смертности среди новорожденных с внеплановой беременностью (родившихся до 28 недель гестации) с использованием двойного слепого рандомизированного контроля. Также будет изучено влияние пробиотических добавок на другие распространенные неонатальные заболевания. Исследование будет проводиться в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) Каролинской университетской больницы и в сотрудничающих неонатальных центрах третичного уровня в Швеции и Дании.

Основная цель

1. Определить, снизит ли использование добавок с пробиотиками частоту комбинированной конечной точки НЭК и неонатальную смертность среди детей раннего возраста.

   Второстепенные цели

2. Определить, будут ли добавки с пробиотиками снижать заболеваемость НЭК.
3. Определить, снизит ли добавление пробиотиков частоту неонатальной смертности.

3. Определить, снизит ли добавление пробиотиков частоту неонатального сепсиса. 4. Определить, снизит ли добавление пробиотиков частоту назначений и продолжительность применения антибиотиков во время пребывания в стационаре.

5. Определить, сократит ли прием пробиотиков продолжительность пребывания в стационаре.

6. Определить, влияют ли добавки с пробиотиками на развитие микробиома.

Третичные цели

1. Оценить, снизит ли добавление пробиотиков частоту непереносимости энтерального питания.
2. Оценить постнатальный рост и состав тела, следя за участниками после госпитализации в отделении интенсивной терапии в Каролинской университетской больнице.

ОБЗОР В ОБЛАСТИ Уход за недоношенными детьми значительно улучшился за последнее десятилетие. Несмотря на это, около 20% новорожденных ЭПТ (рожденных

В систематическом обзоре и метаанализе 2021 г., в котором были обобщены результаты 45 исследований, включающих 12 320 младенцев, было отмечено, что комбинация Bifidobacterium и Lactobacillus была связана со снижением частоты НЭК на 54 % и общей смертности на 44 % (1). . В исследовании ProPrems, проведенном в Австралии и Новой Зеландии, было рандомизировано 1099 новорожденных.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Мы проведем двойное слепое рандомизированное исследование влияния добавок пробиотиков на частоту НЭК и неонатальную смертность. Исследование будет проводиться в больнице Каролинского университета в Сольне и Худдинге, а также в 10 других неонатальных отделениях третичного уровня в Швеции и Дании. Исследование будет спланировано в соответствии с рекомендациями для интервенционных исследований Заявления SPIRIT (9) и сводных стандартов отчетности об исследованиях CONSORT (10).

ПОПУЛЯЦИЯ Для всех исследований, включенных в настоящее предложение, мы адаптируем двойное слепое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование на основе регистра, изучающее влияние добавок пробиотиков на НПП младенцев. Мы будем набирать младенцев EPT, рожденных между 22 0/7 и 27 6/7 недель беременности. Период набора будет между августом 2022 г. и июнем 2026 г. или до тех пор, пока не будет включено достаточное количество пациентов. Младенцы будут набраны в течение 72 часов после рождения, законные опекуны будут проинформированы об исследовании и приглашены для участия. Информированное письменное согласие будет получено до включения. Пациенты с тяжелыми осложнениями и низкой вероятностью выживания или серьезными врожденными аномалиями или пациенты, участвующие в другом исследовании с такими же или перекрывающимися показателями исхода, будут исключены.

Включение пациентов в исследование будет проводиться в Швеции и Дании в десяти разных больницах, однако пациент может быть переведен в другие больницы во время исследования. В случае переселения до завершения (34 нед. г.в.) продолжение вмешательства или контроля будет предоставлено под наблюдением направляющей больницы. Включенные больницы в Швеции включают больницу Каролинского университета в Сольне и Худдинге, университетскую больницу Сконе, университетскую больницу Сальгренска, университетскую больницу Линчепинга, университетскую больницу Умео и университетскую больницу Упсалы. Включенные больницы в Дании: Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Университетская больница Орхуса и Университетская больница Оденсе. Включение пациентов начнется в августе 2022 года и продлится примерно до декабря 2026 года или до тех пор, пока не будет включено достаточное количество пациентов.

Зачисление, рандомизация и ослепление Врачи-клиницисты будут обращаться к родителям с просьбой о включении в течение первых 48 часов после родов или в дородовом периоде, если это необходимо. После того, как родители дали письменное согласие и пациент получил идентификационный номер исследования, законный опекун будет случайным образом распределен в группу вмешательства или контрольную группу в соотношении 1:1. Рандомизация будет проведена в течение 24 часов после того, как родители дадут письменное согласие. Исследование будет двойным слепым. Подготовку группы вмешательства и контрольной группы будут проводить младшие медсестры, работающие на кухне питания, где готовят энтеральное питание для всех пациентов отделений интенсивной терапии интенсивной терапии в Швеции. Таким образом, медицинские и медсестринские бригады, ухаживающие за младенцами, а также участвующие исследователи не будут знать о типе добавки и не будут знать, какая группа А или Б получает пробиотическую добавку. См. подробное описание процесса регистрации, рандомизации и ослепления в разделе «Материал: Отбор пациентов — популяция, выборка».

ВМЕШАТЕЛЬСТВО Продукт вмешательства, коммерчески известный как ProPrems®, представляет собой комбинацию (один миллиард лиофилизированных бактерий на 0,5 г порошка на основе мальтодекстрина: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 миллионов, Bifidobacterium lactis (BB-12®). ) 350 миллионов и Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 миллионов. Добавление пробиотиков или чистого грудного молока будет осуществляться через желудочный зонд и начинается, когда младенец переносит не менее 3 мл грудного молока за один прием пищи. Для экспериментальной группы стандартная доза 0,5 грамма будет смешана с 3 мл грудного молока. Если грудное молоко матери доступно, оно будет использоваться в качестве первого выбора, если нет, будет использоваться донорское грудное молоко. Доза будет вводиться один раз в день до 34 недель гестационного возраста и не будет меняться с увеличением возраста и массы тела. Если энтеральное питание и пищевые добавки с пробиотиками не переносятся после начала и должны быть прекращены или снижены до уровня ниже 3 мл/прием пищи, докорм будет приостановлен и возобновлен только тогда, когда младенец снова начнет переносить 3 мл за прием пищи.

КОНТРОЛЬ Контрольная группа получит 3 мл собственного грудного молока матери или донорского грудного молока без пробиотической добавки и будет вводиться через желудочный зонд. Однако его можно вводить в виде болюса или продолжать кормление в соответствии с местной стратегией кормления.

РЕЗУЛЬТАТ Основными переменными исхода являются частота НЭК и общая смертность. Вторичными исходами являются частота сепсиса, продолжительность пребывания в стационаре, применение антибиотиков. Третичные результаты включают толерантность к кормлению, а также рост и состав тела после выписки из больницы.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ВОПРОСЫ Основная цель и второстепенная цель 1 и 2: Снижают ли добавки с пробиотиками частоту комбинированной конечной точки НЭК и неонатальную смертность среди детей раннего возраста? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, во всех центрах. Сбор данных. Заболеваемость НЭК и смертность будут зарегистрированы и получены из Шведского регистра качества новорожденных (SNQ).

Заболеваемость НЭК будет определяться в соответствии со II стадией Белла и выше. Стадия Белла II включает клинические признаки с абдоминальными симптомами и рентгенологическими данными. Стадия III включает результаты стадии II в дополнение к тяжелому клиническому состоянию, такому как необходимость интубации и/или необходимости хирургического вмешательства. Зарегистрированная частота НЭК в SNQ будет оцениваться неонатологом перед включением в анализы и должна включать следующее:

1. Абдоминальные симптомы в связи с эпизодом НЭК
2. Рентгенологические данные
3. Возможные дифференциальные диагнозы
4. Абдоминальная хирургия Анализ данных: относительный риск (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) с использованием стандартизированной логистической регрессии (дополнительную информацию см. в разделе «СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ»).

Вторичная цель 3: Снижает ли добавление пробиотиков заболеваемость неонатальным сепсисом? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, во всех центрах. Сбор данных: Заболеваемость неонатальным сепсисом будет зарегистрирована и извлечена из SNQ.

Заболеваемость сепсисом будет определяться как подтвержденный культурой крови сепсис и/или лабораторная воспалительная реакция, при которых должно быть подтверждено хотя бы одно из следующего:

1. ЛПК < 5 или > 20 (x109 клеток/л)
2. ТПК < 100 (x109 клеток/л)
3. СРБ > 15 мг/л Анализ данных: ОР и 95% ДИ с использованием стандартизированной логистической регрессии.

Дополнительная цель 4: Снижает ли добавление пробиотиков частоту назначений и продолжительность применения антибиотиков во время пребывания в больнице? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, во всех центрах. Сбор данных: Назначение антибиотиков и их продолжительность будут зарегистрированы и получены из SNQ.

Анализ данных: ОР и 95% ДИ с использованием стандартизированной логистической регрессии.

Вторичная цель 5: Сокращает ли добавление пробиотиков продолжительность пребывания в больнице? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, во всех центрах. Сбор данных: продолжительность (количество дней) пребывания в больнице будет регистрироваться и извлекаться из SNQ.

Анализ данных: изменение средней продолжительности и 95% ДИ с использованием линейной регрессии.

Дополнительная цель 6: Влияют ли добавки с пробиотиками на развитие микробиома кишечника? Участники: младенцы EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, первые 100 включенных младенцев, во всех центрах.

Сбор данных: Образцы кала, собранные непосредственно после включения, 14 дней жизни, 34 недели гестационного возраста и 12 месяцев скорректированного возраста.

Анализ данных: различия в микробиоме кишечника между экспериментальной и контрольной группой.

Третичная цель 1: Снижает ли добавление пробиотиков частоту непереносимости энтерального питания в период вмешательства? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, больница Каролинского университета в Сольне и Худдинге.

Сбор данных: Ежедневная оценка потребления питательных веществ, включая содержание макро- и микроэлементов и тип пищевого продукта, будет рассчитана и извлечена из программы расчета питания (Nutrium.se). Измерение первичного эффекта — это количество дней до полного энтерального питания.

Анализ данных: ОР и 95% ДИ с использованием стандартизированной логистической регрессии.

Третичная цель 2: улучшают ли добавки с пробиотиками рост (увеличение веса, роста и окружности головы) в период вмешательства? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, больница Каролинского университета в Сольне и Худдинге.

Сбор данных: слабое измерение веса, длины тела и окружности головы во время текущего вмешательства, включая показатель стандартного отклонения (SDS) на кривой роста.

Анализ данных: изменение среднего SDS и 95% CI с использованием линейной регрессии. Третичная цель 3: улучшают ли добавки с пробиотиками постнатальный рост после выписки из больницы? Участники: новорожденные EPT в возрасте от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации во всех центрах Швеции.

Сбор данных: масса тела, длина тела и окружность головы, включая Z-показатель на кривой роста, на 40-й неделе гестационного возраста, скорректированном возрасте 1 год, скорректированном возрасте 2,5 года и возрасте 5,5 лет. Это будет зарегистрировано и извлечено из SNQ. Все измерения роста проводятся в соответствии с клинической практикой, когда пациенты посещают национальную программу наблюдения за новорожденными в указанные выше моменты времени.

Анализ данных: изменение среднего SDS и 95% CI с использованием линейной регрессии. Третичная цель 4: Влияют ли добавки с пробиотиками на состав тела при последующем наблюдении в течение первых 6 месяцев жизни? Участники: новорожденные EPT, от 22 0/7 до 26 6/7 недель гестации, больница Каролинского университета в Сольне и Худдинге.

Сбор данных: состав тела (с использованием PeaPod), измеренный на 40-й неделе беременности и в трехмесячном скорректированном возрасте.

Анализ данных: изменение средней массы жира и без жира и 95% ДИ с использованием линейной регрессии.

Все переменные, собранные из медицинских карт, будут записаны в электронной форме истории болезни.

Образцы фекалий

Образцы кала для выявления и анализа возможных различий в кишечной флоре между экспериментальной и контрольной группой будут собираться во всех шведских больницах в следующие моменты времени:

• Непосредственно после включения ± 2 дня
• 14 ± 2 дня беременности
• 34 недели ± 2 дня беременности
• 12 месяцев скорректированный возраст ± 2 недели

Образцы будут собраны медсестрой и немедленно помещены на хранение при температуре -20ºC или -80ºC. Перед отправкой в ​​Биобанк образцы следует как можно скорее перенести в замороженном виде в морозильную камеру с температурой -80ºC. Микробный состав будет проанализирован с использованием секвенирования следующего поколения (NGS). В дополнение к традиционному профилированию микробиоты с использованием подхода 16S seq мы также применим метагеномное секвенирование дробовика к выборке образцов для получения информации о функциональных генах в микробиоме. Для этой цели у нас есть доступ к платформе Illumina Novaseq, и мы разработали конвейер для крупномасштабного анализа данных дробовика. Извлечение ДНК, подготовка библиотеки секвенирования и секвенирование будут проходить в Центре трансляционных исследований микробиома (CTMR).

МАТЕРИАЛ: ОТБОР ПАЦИЕНТОВ - ПОПУЛЯЦИЯ, ВЫБОРКА Популяция и период исследования Исследуемая популяция будет включать крайне недоношенных детей (родившихся между 22+0 - 27+6 недель гестационного возраста) примерно в период с декабря 2022 г. по декабрь 2026 г. или до тех пор, пока не будет включено достаточное количество пациентов. .

Управление различиями в схеме лечения/клинической практике Чтобы избежать риска различий в схеме лечения, рандомизация будет стратифицирована по центрам. Кроме того, сбор данных из регистров будет включать важные переменные в уходе за неонатальными пациентами, которые могут различаться в разных центрах, такие как стратегии обогащения, режим жидкости, подход к гемодинамической нестабильности, стратегии антибиотиков, стратегии закрытия ОАП и поддержки ИВЛ и многое другое?

Включение и рандомизация Клиницисты обращаются к законным опекунам с просьбой о включении в исследование в течение первых 48 часов после родов или в дородовой период. Законным опекунам будет предоставлена ​​устная и письменная информация об исследовании. После того, как законные опекуны дадут письменное согласие, пациент будет случайным образом распределен в группу вмешательства или контрольную группу. Рандомизация будет проведена в течение 24 часов после получения письменного согласия. Распределение либо в группу вмешательства, либо в контрольную группу будет производиться с использованием программного обеспечения для рандомизации Randomize.net. Рандомизация будет проводиться главным исследователем каждой больницы. Рандомизация будет стратифицирована по центру и полу. Сбор и анализ данных будут производиться с использованием двоичного кода обработки, чтобы сохранить групповое распределение ослепления до тех пор, пока не будут получены окончательные результаты. Пациент будет отнесен либо к группе A, либо к группе B.

Ослепление Исследование будет двойным слепым. Подготовку к интервенционной и контрольной группе будут осуществлять младшие медицинские сестры, работающие на «кухне питания», где готовят энтеральное питание для всех пациентов отделений интенсивной терапии и реанимации. Таким образом, медицинские и сестринские бригады, ухаживающие за младенцами, а также все исследователи будут ослеплены и не будут знать о погоде группы А или В при приеме пробиотической добавки. Расшифрованный код с информацией о том, получают ли группы А и Б пробиотические добавки, будет храниться запертым на кухне питания. Помощник медсестры будет использовать этот код, чтобы узнать, какое молоко нужно приготовить. Перед началом исследования все младшие медсестры, работающие на кухне питания, должны прочитать информационную брошюру и подписать договор о том, что они ознакомились с информацией и не будут распространять информацию о распределении по группам. Те же правила будут применяться к части пациентов, переведенных до 34 недель гестационного возраста в другие больницы, кроме основного исследовательского центра.

РАСЧЕТНЫЙ ОБЪЕМ И МОЩНОСТЬ ВЫБОРКИ Расчет размера выборки основан на средней заболеваемости НЭК и смертности у новорожденных с НЭК в Швеции. Дания имеет сопоставимую заболеваемость NEC и смертность среди новорожденных EPT. Поскольку большинство младенцев, рожденных с ЭПТ, умирают в течение первых 2-3 дней жизни, мы рассчитываем уровень смертности, начиная с третьего дня жизни, поскольку это расчетное время, в течение которого пациенты будут подвергаться интервенционному лечению. Основываясь на объединенных данных о частоте заболеваемости из данных SNQ за 2019, 2020 и 2021 годы, мы рассмотрели 18% фоновую частоту совокупного исхода НЭК и смертности с предполагаемым совпадением 9%.

Мы оцениваем степень снижения на 30%, поскольку это считается клинически значимым, а также является степенью снижения риска НЭК, наблюдаемой в исследовании ProPrems (6). С анализом относительного риска для анализа мощности, предполагая значительный уровень 0,05 и коэффициент снижения 30%, с промежуточным анализом, основанным на границе Покока при 1/3, 2/3 с и 100% информации. Предлагаемая регистрация 1620 пациентов будет иметь достаточную мощность (80%), чтобы проверить наши гипотезы. Включение пациентов будет продолжаться до тех пор, пока не будет включено это количество пациентов. Предполагая уровень согласия 80%, мы ожидаем зарегистрировать 1620 субъектов за три года и восемь месяцев.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Первичная цель 1 и вторичные цели 1-3. В нашем первоначальном анализе мы сравним исходные характеристики исследуемой популяции путем рандомизированного назначения вмешательства, чтобы гарантировать, что рандомизация была достигнута. Мы будем сообщать среднее значение (стандартное отклонение [SD]) или медиану (первый квартиль, третий квартиль) для непрерывных переменных, а также количество и проценты для категориальных переменных.

При первичном анализе проводится выборка пациентов с намерением лечиться (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы в исследовании. Для расчета относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ) будет использоваться грубая стандартизированная логистическая регрессия с поправкой на несколько переменных для оценки влияния пробиотических добавок на риск развития НЭК и общую смертность (основная цель). а также NEC, общую смертность и неонатальный сепсис отдельно (вторичные цели 1-3). Рандомизация будет стратифицирована по участку и полу, и, таким образом, анализ будет скорректирован по крайней мере с учетом этих переменных перед стандартизацией, хотя могут быть включены и другие переменные. Решение о включении других корректирующих переменных будет основываться на экспертных знаниях и будет принято и окончательно доработано до любой регрессионной модели сбора данных. Все промежуточные анализы будут использовать один и тот же метод. Также будет выполнен анализ каждого протокола с учетом несоблюдения. Все анализы данных будут проводиться с использованием программного обеспечения STATA и R. Двустороннее значение p, равное 0,05, будет считаться значимым свидетельством эффекта вмешательства.

Вторичная цель 4 и 5: Влияние пробиотических добавок на частоту назначения и продолжительность использования антибиотиков во время пребывания в больнице (вторичная цель 4) и продолжительность пребывания в больнице (вторичная цель 5) будет проанализировано с использованием стандартизированной модели логистической регрессии и линейной регрессии. .

Вторичная цель 6: влияние пробиотических добавок на микробиом кишечника будет исследовано путем сравнения альфа- и бета-разнообразия образцов микробиоты. Альфа-разнообразие измеряет среднее разнообразие в образце; бета-разнообразие включает в себя сравнение различий между образцами и будет отображаться в виде графика основных координат или анализа компонентов.

Третичная цель 1-3: мы будем использовать стандартизированную логистическую регрессию для оценки риска непереносимости энтерального питания (третичная цель 1) и модель линейной регрессии для оценки изменений роста (веса, длины и окружности головы) во время пребывания в больнице (третичная цель 2). ), рост после выписки из больницы (третичная цель 3) и состав тела (третичная цель 4).

Ответственным статистиком за проект является Эрин Габриэль, адъюнкт-профессор биостатистики Копенгагенского университета и Каролинского института.

ПРОЕКТНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

Следующие регионы и исследователи будут сотрудничать в этом испытании:

1. Регион Стокгольм (Каролинская университетская клиника Сольна/Худдинге) и Каролинский институт.

   Александр Раков, доктор медицинских наук, является главным исследователем (PI), разработчиком проекта и главным руководителем аспиранта Софии Седерквист Крут, работающей над проектом. Его роль заключается в координации испытания, обеспечении безопасной и дружественной исследовательской среды, обеспечении финансирования испытания, структурировании управления данными, доработке результатов испытаний, подготовке рукописей первичных и вторичных конечных точек и содействии прогрессу. Александр Раков в настоящее время участвует в двух крупных многоцентровых исследованиях и является ведущим специалистом в Стокгольмских центрах. Он является старшим консультантом-неонатологом и клиническим директором Медицинского отделения неонатологии и, таким образом, вносит свой вклад в качестве главного клинического эксперта в этой области. Он посвятит не менее 20% своего времени этому проекту, который согласуется с его организацией.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, является старшим научным сотрудником Детской больницы Астрид Линдгрен (ALB), Департамента глобального общественного здравоохранения, Каролинского института, Женской больницы Бригама и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, используя рандомизированные контролируемые испытания для обеспечения высокого качества доказательство сложных взаимосвязей между питанием и болезнями. Соруководитель аспиранта Софии Седерквист Крут.

   Элизабет Штольц Шёстрём, доктор философии, зарегистрированный врач-диетолог, старший преподаватель, исследователь в области питания новорожденных и директор докторантуры Департамента пищевых продуктов, питания и кулинарии Университета Умео. Соруководитель аспиранта Софии Седерквист Крут.

   Эрик Херлениус, доктор медицинских наук, профессор педиатрии, заведующий педиатрическим отделением неотложной помощи и инфекционных заболеваний. Руководитель шведской исследовательской группы CAP, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 35 неонатальных центров по всему миру. Соруководитель аспиранта Софии Седерквист Крут.

2. Регион Вестерботтен (Университетская больница Умео). Магнус Домеллёф, доктор медицинских наук, профессор неонатологии, специализирующийся на исследованиях в области питания новорожденных, включая РКИ и популяционные исследования. Он является председателем рабочей группы Шведского неонатального общества по разработке национальных рекомендаций по питанию. Он будет PI для региона Вестерботтен.
3. Регион Эстергётланд (Университетская клиника Линчепинга). Томас Абрахамссон, доктор медицинских наук, доцент и неонатолог с опытом проведения РКИ, а также исследования других пробиотических добавок у недоношенных детей. Он является членом рабочей группы Шведского неонатального общества по разработке национальных рекомендаций по питанию. Он будет PI для региона Östergötland.
4. Регион Вестра Гёталанд (Университетская клиника Сальгренска). Андерс Эльфвин, доктор медицинских наук, доцент и неонатолог. Его исследования в основном были сосредоточены на развитии НЭК и сепсиса. Он является членом рабочей группы Шведского неонатального общества по разработке национальных рекомендаций по питанию. Он будет PI для региона Västra Götaland.
5. Регион Сконе (Университетская больница Лунда). Ингрид Пупп, доктор медицинских наук, доцент и неонатолог. У нее большой опыт работы над РКИ и когортными исследованиями, посвященными питанию. Она является членом рабочей группы Шведского неонатального общества по разработке национальных рекомендаций по питанию. Она будет ИП региона Сконе.
6. Регион Уппсала (Университетская больница Упсалы) Фредрик Альсон, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор и неонатолог с многолетним опытом проведения исследований с акцентом на питании недоношенных детей. Он является членом рабочей группы Шведского неонатального общества по разработке национальных рекомендаций по питанию. Он будет PI для региона Уппсала.
7. Ригшоспиталет Копенгаген и Глоструп. Лиз Ауншолт, доктор медицинских наук, неонатолог и старший преподаватель, основное внимание в своих исследованиях уделяла питанию новорожденных. Она будет PI Rigshospitalet Copenhagen и Glostrup.
8. Больница Орхусского университета Джеспер Падкер Петерсем, доктор медицинских наук, старший неонатолог. Он является председателем Датского регистра качества новорожденных. Он будет PI для больницы Орхусского университета.
9. Университетская больница Оденсе Гитте Захариссен, доктор медицинских наук, профессор неонатологии с опытом проведения РКИ и популяционных исследований с акцентом на питании. Она будет PI для университетской больницы Оденсе.

Координация и управление проектами. Департамент женского и детского здоровья и Centrum for Klinisk Barnforskning (CKB) будут координировать координатора проекта. На 100% преданы проекту. Помогут и координируют региональные и национальные сайты-участники, сбор CRF, биобанкирование и анализ.