Suplementación con probióticos en lactantes extremadamente prematuros en Escandinavia (PEPS)

Plan de estudios

PROPÓSITO Y OBJETIVOS Los estudios han mostrado resultados concluyentes sobre la reducción de la incidencia de enterocolitis necrotizante (ECN) en bebés prematuros nacidos después de las 28 semanas de gestación (1, 2). Sin embargo, la investigación previa no ha tenido el poder estadístico suficiente para los bebés extremadamente prematuros (EPT) y, por lo tanto, la eficacia en este grupo de bebés no se eluye por completo. Por lo tanto, las pautas suecas para la suplementación con probióticos en la atención neonatal actualmente excluyen a los bebés con EPT de ser elegibles para recibir suplementos con probióticos (3). En particular, los bebés con EPT son el grupo de pacientes con la mayor tasa de mortalidad y NEC y, por lo tanto, más necesitados de estrategias que puedan reducir esta incidencia (4). Creemos que el diseño de nuestro estudio permitirá responder si la suplementación con probióticos se puede expandir para incluir también a los bebés con EPT.

Objetivo general El objetivo general es determinar si la suplementación temprana con probióticos se puede utilizar como una intervención nutricional prevenible para reducir el riesgo de NEC y la mortalidad neonatal entre los lactantes EPT (nacidos con menos de 28 semanas de gestación) mediante un diseño de control aleatorio doble ciego. También se estudiará el efecto del suplemento probiótico sobre otras morbilidades neonatales comunes. El estudio se llevará a cabo en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Hospital Universitario Karolinska y en centros neonatales terciarios colaboradores en Suecia y Dinamarca.

Objetivo principal

1. Determinar si el uso de suplementos de probióticos reducirá la incidencia de un criterio de valoración compuesto de ECN y mortalidad neonatal entre los lactantes con EPT.

   Objetivos secundarios

2. Determinar si la suplementación con probióticos reducirá la incidencia de NEC.
3. Determinar si la suplementación con probióticos reducirá la incidencia de mortalidad neonatal.

3. Determinar si la suplementación con probióticos reducirá la incidencia de sepsis neonatal. 4. Determinar si la suplementación con probióticos reducirá la tasa de prescripción y la duración del uso de antibióticos durante la estancia hospitalaria.

5. Determinar si la administración de suplementos de probióticos reducirá la duración de la estancia hospitalaria.

6. Determinar si la suplementación con probióticos afecta el desarrollo del microbioma.

objetivos terciarios

1. Evaluar si la administración de suplementos de probióticos reducirá la incidencia de intolerancia a la alimentación enteral.
2. Evaluar el crecimiento posnatal y la composición corporal siguiendo a los participantes después de la hospitalización en la UCIN en el Hospital Universitario Karolinska.

ENCUESTA DE CAMPO La atención de los recién nacidos prematuros ha mejorado considerablemente durante la última década. A pesar de esto, alrededor del 20% de los bebés EPT (nacidos

En una revisión sistemática y metaanálisis de 2021 que resume 45 ensayos que incluyeron 12 320 bebés, se observó que una combinación de Bifidobacterium y Lactobacillus se asoció con una tasa 54 % más baja de ECN y una tasa 44 % más baja de mortalidad total (1) . El ensayo ProPrems, realizado en Australia y Nueva Zelanda, aleatorizó a 1099 bebés nacidos

DISEÑO DEL ESTUDIO Llevaremos a cabo un ensayo aleatorio doble ciego para evaluar el efecto de la suplementación con probióticos en la incidencia de NEC y la mortalidad neonatal. El estudio se realizará en el Hospital Universitario Karolinska en Solna y Huddinge y en otras 10 unidades neonatales terciarias en Suecia y Dinamarca. El ensayo se diseñará de acuerdo con las recomendaciones para los ensayos de intervención de la Declaración SPIRIT (9) y las Normas consolidadas para la presentación de informes de ensayos CONSORT (10).

POBLACIÓN Para todos los estudios de la propuesta actual, adaptaremos un ensayo controlado aleatorio multicéntrico doble ciego y basado en un registro que examine el efecto de la suplementación con probióticos en los lactantes con TEP. Reclutaremos bebés EPT, nacidos entre 22 0/7 y 27 6/7 semanas de gestación. El periodo de reclutamiento será entre agosto de 2022 y junio de 2026 o hasta incluir suficientes pacientes. Los bebés serán reclutados dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento, los tutores legales serán informados sobre el estudio y se les pedirá que participen. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la inclusión. Se excluirán los pacientes con complicaciones graves y pocas posibilidades de supervivencia o anomalías congénitas importantes o los pacientes que participen en otro ensayo con las mismas medidas de resultado o superpuestas.

La inclusión de pacientes en el ensayo se realizará en Suecia y Dinamarca en diez hospitales diferentes, sin embargo, el paciente puede ser reubicado en otros hospitales durante el ensayo. En caso de reubicación antes de la finalización (34w GA) se otorgará la continuación de la intervención o control bajo la supervisión del hospital remitente. Los hospitales incluidos en Suecia son el Hospital Universitario Karolinska en Solna y Huddinge, el Hospital Universitario Skåne, el Hospital Universitario Sahlgrenska, el Hospital Universitario Linköping, el Hospital Universitario de Umeå y el Hospital Universitario de Uppsala. Los hospitales incluidos en Dinamarca son Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital y Odense University Hospital. La inclusión de pacientes comenzará en agosto de 2022 y se prolongará aproximadamente hasta diciembre de 2026 o hasta que se haya incluido un número suficiente de pacientes.

Inscripción, aleatorización y cegamiento Los médicos se acercarán a los padres para la inscripción durante las primeras 48 horas posteriores al parto o antes del parto, si corresponde. Después de que los padres hayan dado su consentimiento por escrito y el paciente haya recibido una identificación del estudio, el tutor legal será asignado aleatoriamente a un grupo de intervención o de control de forma 1:1. La aleatorización se realizará dentro de las 24 horas posteriores a que los padres hayan dado su consentimiento por escrito. El estudio será doble ciego. La preparación para el grupo de intervención y control estará a cargo de asistentes de enfermería que trabajan en la cocina de nutrición donde se prepara la nutrición enteral para todos los pacientes en las UCIN de Suecia. Así, los equipos médicos y de enfermería que atienden a los lactantes, así como los investigadores participantes, desconocerán el tipo de suplementación y no tendrán conocimiento de si el grupo A o B está recibiendo el suplemento probiótico. Consulte la descripción detallada sobre el proceso de inscripción, aleatorización y cegamiento en el encabezado "Material: Selección de pacientes - población, muestra".

INTERVENCIÓN El producto de intervención, conocido comercialmente como ProPrems®, es una combinación de (mil millones de bacterias liofilizadas por 0,5 g en un polvo base de maltodextrina: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 millones, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 millones, y Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 millones. La suplementación de probióticos o leche materna pura se administrará por sonda gástrica y se inicia cuando el lactante tolera al menos 3 mL de leche materna por comida. Para el grupo de intervención, la dosis estándar de 0,5 gramos se mezclará con 3 ml de leche materna. Si la leche materna de la madre está disponible, esta se usará como primera opción, de lo contrario, se usará leche materna donada. La dosis se administrará una vez al día hasta las 34 semanas de edad gestacional y no cambiará con el aumento de la edad y el peso. Si la alimentación enteral y los suplementos de probióticos no se toleran después del inicio y deben interrumpirse o reducirse por debajo de 3 ml/comida, la suplementación se detendrá y solo se reanudará cuando el lactante tolere 3 ml por comida nuevamente.

CONTROL El grupo control recibirá 3 mL de leche materna propia o donada sin el suplemento probiótico y administrado por sonda gástrica. Sin embargo, esto puede administrarse como bolo o alimentación continua de acuerdo con la estrategia de alimentación local.

RESULTADO Las variables de resultado primarias son la tasa de ECN y la mortalidad general. Los resultados secundarios son la incidencia de sepsis, la duración de la estancia hospitalaria, el uso de antibióticos. Los resultados terciarios incluyen la tolerancia a la alimentación y el crecimiento y la composición corporal después del alta hospitalaria.

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN Objetivo primario y objetivo secundario 1 y 2: ¿La suplementación con probióticos reduce la incidencia de un criterio de valoración compuesto de ECN y mortalidad neonatal entre los lactantes con EPT? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, en todos los sitios. Recopilación de datos: La incidencia de NEC y la mortalidad se registrarán y recuperarán del Registro Sueco de Calidad Neonatal (SNQ).

La incidencia de NEC se definirá de acuerdo con el estadio II de Bell y superior. El estadio II de Bell incluye signos clínicos con síntomas abdominales y hallazgos radiológicos. El estadio III incluye hallazgos en el estadio II además de una condición clínica grave como la necesidad de intubación y/o necesidad de cirugía. La incidencia registrada de NEC en SNQ será evaluada por un neonatólogo antes de su inclusión en los análisis y debe incluir lo siguiente:

1. Síntomas abdominales en relación con el episodio NEC
2. Hallazgos radiológicos
3. Posibles diagnósticos diferenciales
4. Cirugía abdominal Análisis de datos: riesgo relativo (RR) e intervalos de confianza (IC) del 95 % mediante regresión logística estandarizada (consulte "MÉTODOS ESTADÍSTICOS" para obtener más información.

Objetivo secundario 3: ¿La suplementación con probióticos reduce la incidencia de sepsis neonatal? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, en todos los sitios. Recopilación de datos: La incidencia de sepsis neonatal se registrará y recuperará del SNQ.

La incidencia de sepsis se definirá como sepsis comprobada por hemocultivo y/o respuesta inflamatoria de laboratorio donde se debe confirmar al menos uno de los siguientes:

1. LPK < 5 o > 20 (x109 células/L)
2. TPK < 100 (x109 células/L)
3. PCR > 15 mg/L Análisis de datos: RR e IC del 95 % mediante regresión logística estandarizada.

Objetivo secundario 4: ¿La suplementación con probióticos reduce la tasa de prescripción y la duración del uso de antibióticos durante la estancia hospitalaria? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, en todos los sitios. Recogida de datos: La prescripción y la duración de los antibióticos se registrarán y recuperarán del SNQ.

Análisis de datos: RR e IC 95% mediante regresión logística estandarizada.

Objetivo secundario 5: ¿La suplementación con probióticos reduce la duración de la estancia hospitalaria? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, en todos los sitios. Recopilación de datos: la duración (número de días) de la estadía en el hospital se registrará y recuperará de SNQ.

Análisis de datos: cambio en la duración media e IC del 95 % mediante regresión lineal.

Objetivo secundario 6: ¿Influye la suplementación con probióticos en el desarrollo del microbioma intestinal? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, incluidos los primeros 100 lactantes, en todos los sitios.

Recolección de datos: muestras fecales recolectadas directamente después de la inclusión, 14 días de vida, 34 semanas de edad gestacional y 12 meses de edad corregida.

Análisis de datos: diferencias en el microbioma intestinal entre el grupo de intervención y el de control.

Objetivo terciario 1: ¿La suplementación con probióticos reduce la incidencia de intolerancia a la alimentación enteral durante el período de intervención? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, Hospital Universitario Karolinska en Solna y Huddinge.

Recopilación de datos: la evaluación diaria de la ingesta nutricional, incluido el contenido de macro y micronutrientes y el tipo de producto nutricional, se calculará y recuperará del programa de cálculo nutricional (Nutrium.se). La medición del efecto primario es días hasta alimentación enteral completa.

Análisis de datos: RR e IC 95% mediante regresión logística estandarizada.

Objetivo terciario 2: ¿La suplementación con probióticos mejora el crecimiento (aumento de peso, longitud y perímetro cefálico) durante el período de intervención? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, Hospital Universitario Karolinska en Solna y Huddinge.

Recopilación de datos: medición débil del peso, la longitud y la circunferencia de la cabeza durante la intervención en curso, incluida la puntuación de desviación estándar (SDS) en la curva de crecimiento.

Análisis de datos: cambio en la SDS media y el IC del 95 % mediante regresión lineal. Objetivo terciario 3: ¿La suplementación con probióticos mejora el crecimiento postnatal después del alta hospitalaria? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, en todos los sitios de Suecia.

Recopilación de datos: peso, longitud y perímetro cefálico, incluida la puntuación Z en la curva de crecimiento, a las 40 semanas de edad gestacional, 1 año de edad corregida, 2,5 años de edad corregida y 5,5 años de edad. Esto será registrado y recuperado de SNQ. Todas las mediciones de crecimiento se toman de acuerdo con la rutina clínica cuando los pacientes asisten al programa nacional de seguimiento neonatal en los puntos de tiempo indicados anteriormente.

Análisis de datos: cambio en la SDS media y el IC del 95 % mediante regresión lineal. Objetivo terciario 4: ¿La suplementación con probióticos afecta la composición corporal en el seguimiento durante los primeros 6 meses de vida? Participantes: lactantes EPT, 22 0/7 a 26 6/7 semanas de gestación, Hospital Universitario Karolinska en Solna y Huddinge.

Recopilación de datos: Composición corporal (utilizando PeaPod) medida a las 40 semanas de gestación y a los tres meses de edad corregida.

Análisis de datos: Cambio en la masa media de grasa y sin grasa e IC del 95 % usando regresión lineal.

Todas las variables recogidas de la historia clínica se registrarán en un formulario electrónico de informe de casos.

muestras fecales

Se recolectarán muestras fecales para identificar y analizar posibles diferencias en la flora intestinal entre el grupo de intervención y el de control en todos los hospitales suecos en los siguientes momentos:

• Directamente después de la inclusión ± 2 días
• 14 ± 2 días de edad gestacional
• 34 semanas ± 2 días de edad gestacional
• 12 meses de edad corregida ± 2 semanas

Las muestras serán recogidas por una enfermera y almacenadas inmediatamente a -20 ºC o -80 ºC. Tan pronto como sea posible, las muestras deben transferirse congeladas a un congelador de -80 ºC antes de transferirlas al Biobanco. La composición microbiana se analizará mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Además del perfil de microbiota tradicional utilizando un enfoque 16S seq, también aplicaremos la secuenciación metagenómica de escopeta en una selección de las muestras para obtener información sobre los genes funcionales en el microbioma. Tenemos acceso a la plataforma Illumina Novaseq para este propósito y hemos desarrollado una canalización para análisis a gran escala de datos de escopetas. La extracción de ADN, la preparación de la biblioteca de secuenciación y la secuenciación se llevarán a cabo en el Centro de Investigación Traslacional del Microbioma (CTMR)

MATERIAL: SELECCIÓN DE PACIENTES - POBLACIÓN, MUESTRA Población y período de estudio La población de estudio incluirá a los recién nacidos extremadamente prematuros (nacidos entre 22+0 - 27+6 semanas de edad gestacional) aproximadamente entre diciembre de 2022 y diciembre de 2026 o hasta incluir un número suficiente de pacientes .

Manejo de las diferencias en la rutina de tratamiento/práctica clínica Para evitar el riesgo de diferencias en la rutina de tratamiento, la aleatorización se estratificará por centro. Además, la recopilación de datos de los registros incluirá variables importantes en la atención del paciente neonatal que pueden variar entre centros, como estrategias de fortificación, régimen de líquidos, abordaje de la inestabilidad hemodinámica, estrategias de antibióticos, estrategias de cierre de CAP y soporte ventilatorio, ¿más?

Inclusión y aleatorización Los médicos se acercarán a los tutores legales para la inscripción durante las primeras 48 horas posparto o prenatal. Los tutores legales recibirán información verbal y escrita sobre el estudio. Después de que los tutores legales hayan dado su consentimiento por escrito, el paciente será asignado aleatoriamente a un grupo de intervención o de control. La aleatorización se realizará dentro de las 24 horas posteriores al consentimiento por escrito. La asignación al grupo de intervención o de control se realizará utilizando el software de aleatorización Randomize.net. La aleatorización será realizada por el investigador principal de cada hospital. La aleatorización se estratificará por centro y sexo. La recopilación y el análisis de datos se realizarán mediante un código de tratamiento binario para mantener la asignación del grupo de cegamiento hasta que se finalicen los resultados. El paciente será asignado al grupo A o al grupo B.

Cegamiento El estudio será doble ciego. La preparación para el grupo de intervención y control será realizada por asistentes de enfermería que trabajan en la "cocina de nutrición" donde se prepara la nutrición enteral para todos los pacientes en las UCIN. Por lo tanto, los equipos médicos y de enfermería que atienden a los bebés, así como todos los investigadores, estarán cegados y no tendrán conocimiento sobre el tiempo en que el grupo A o B está recibiendo el suplemento probiótico. Un código descifrado con información si el grupo A y B están recibiendo el suplemento probiótico se mantendrá bajo llave en la cocina de nutrición. La auxiliar de enfermería utilizará este código para saber qué leche preparar. Antes del inicio del estudio, todos los asistentes de enfermería que trabajan en la cocina de nutrición deben leer un folleto de información y firmar un contrato declarando que han leído la información y no difundirán información sobre la asignación de grupos. Las mismas normas se aplicarán a la fracción de pacientes reubicados antes de las 34 semanas de edad gestacional a hospitales distintos al centro primario del estudio.

TAMAÑO Y POTENCIA DE LA MUESTRA ESTIMADOS El cálculo del tamaño de la muestra se basa en la incidencia media sueca de ECN y mortalidad en los lactantes con EPT. Dinamarca tiene una incidencia comparable de ECN y mortalidad entre los lactantes con EPT. Como la mayoría de los bebés nacidos con EPT mueren durante los primeros 2 o 3 días de vida, calculamos la tasa de mortalidad a partir del tercer día de vida, ya que este es el tiempo estimado en que los pacientes estarán expuestos al tratamiento de intervención. Según los datos de la tasa de incidencia agrupados de los datos del SNQ de los años 2019, 2020 y 2021, consideramos una tasa de fondo del 18 % de resultado compuesto de ECN y mortalidad, con una superposición estimada del 9 %.

Estimamos una tasa de reducción del 30 %, ya que esto se consideró clínicamente relevante y también fue la tasa de reducción del riesgo de ECN que se observó en el ensayo ProPrems (6). Con análisis de riesgo relativo para el análisis de potencia, asumiendo un nivel significativo de 0.05 y 30% de tasa de reducción con análisis intermedio basado en un límite de Pocock a 1/3, 2/3s y 100% de la información. La inscripción propuesta de 1620 pacientes tendrá suficiente poder (80%) para probar nuestras hipótesis. La inclusión de pacientes se prolongará hasta que se haya incluido este número de pacientes. Suponiendo una tasa de consentimiento del 80%, esperaríamos inscribir a 1620 sujetos en tres años y ocho meses.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS Objetivo primario 1 y objetivos secundarios 1-3. En nuestro análisis inicial, compararemos las características iniciales de la población de estudio mediante la asignación aleatoria de la intervención para garantizar que se logró el equilibrio mediante la asignación aleatoria. Informaremos la media (desviación estándar [SD]) o la mediana (primer cuartil, tercer cuartil) para las variables continuas, y el recuento y los porcentajes para las variables categóricas.

El primario analiza la muestra por intención de tratar (ITT), incluidos todos los sujetos que fueron aleatorizados en el estudio. Se usará una regresión logística estandarizada ajustada y ajustada con múltiples variables para calcular el riesgo relativo (RR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% para estimar el efecto de la suplementación con probióticos en el riesgo de ECN y la mortalidad total (objetivo principal) como así como NEC, mortalidad total y sepsis neonatal por separado (objetivos secundarios 1-3). La aleatorización se estratificará por sitio y género y, por lo tanto, el análisis se ajustará al menos a estas variables antes de la estandarización, aunque se pueden incluir otras variables. La decisión de incluir otras variables de ajuste se basará en el conocimiento de expertos y se decidirá y finalizará antes de cualquier modelo de regresión de recopilación de datos. Todos los análisis intermedios utilizarán el mismo método. También se realizará un análisis por protocolo que tenga en cuenta el incumplimiento. Todos los análisis de datos se realizarán con el software STATA y R. Un valor de p bilateral de 0,05 se considerará evidencia significativa del efecto de la intervención.

Objetivos secundarios 4 y 5: El efecto de la suplementación con probióticos en la tasa de prescripción y la duración del uso de antibióticos durante la estancia hospitalaria (objetivo secundario 4) y la duración de la estancia hospitalaria (objetivo secundario 5) se analizarán mediante regresión logística estandarizada y modelo de regresión lineal .

Objetivo secundario 6: se investigará el efecto de la suplementación con probióticos en el microbioma intestinal comparando la diversidad alfa y beta de las muestras de microbiota. La diversidad alfa mide la diversidad media dentro de una muestra; La diversidad beta implica una comparación de diversidades entre muestras y se mostrará como una gráfica de análisis de componentes o coordenadas principales.

Objetivo terciario 1-3: Utilizaremos la regresión logística estandarizada para estimar el riesgo de intolerancia a la alimentación enteral (objetivo terciario 1) y el modelo de regresión lineal para estimar los cambios en el crecimiento (peso, longitud y perímetro cefálico) durante la estancia hospitalaria (objetivo terciario 2). ), el crecimiento después del alta hospitalaria (objetivo terciario 3) y la composición corporal (objetivo terciario 4).

La estadística responsable del proyecto es Erin Gabriel, profesora asociada de bioestadística de la Universidad de Copenhague y el Instituto Karolinska.

ORGANIZACIÓN DEL PROYECTO

Las siguientes regiones e investigadores colaborarán en este ensayo:

1. Región de Estocolmo (Hospital Universitario Karolinska Solna/Huddinge) e Instituto Karolinska.

   Alexander Rakow, MD, PhD, es el investigador principal (PI), desarrollador del proyecto y supervisor principal de la estudiante de doctorado Sofia Söderquist Kruth que trabaja en el proyecto. Su función es coordinar el ensayo, garantizar un entorno de investigación seguro y amigable, asegurar la financiación del ensayo, estructurar la gestión de datos, finalizar los resultados del ensayo, preparar el manuscrito de los criterios de valoración primarios y secundarios y facilitar el progreso. Alexander Rakow participa actualmente en dos grandes ensayos multicéntricos y es IP para los sitios de Estocolmo. Es neonatólogo consultor sénior y director clínico en la Unidad Médica de Neonatología y, por lo tanto, contribuye como el principal experto clínico en el campo. Dedicará al menos el 20% de su tiempo a este proyecto que acuerda con su organización.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, es investigadora sénior en Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet, Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School en Boston y utiliza ensayos controlados aleatorios para proporcionar pruebas de alta calidad. evidencia de complejas relaciones nutricionales y de enfermedades. Co-director de la estudiante de doctorado Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, dietista registrada, profesora titular, investigadora en el campo de la nutrición neonatal y directora de estudios de doctorado en el Departamento de Alimentos, Nutrición y Ciencias Culinarias de la Universidad de Umeå. Co-director de la estudiante de doctorado Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, Profesor de Pediatría, Jefe de emergencias pediátricas y enfermedades infecciosas. Jefe del grupo sueco CAP-trial, un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que participaron 35 centros neonatales de todo el mundo. Co-director de la estudiante de doctorado Sofia Söderquist Kruth.

2. Región Västerbotten (Hospital Universitario de Umeå). Magnus Domellöf, MD, PhD es profesor de neonatología con experiencia en investigación sobre nutrición neonatal, incluidos ECA y estudios basados ​​en la población. Es el presidente del grupo de trabajo de las Sociedades Neonatales Suecas para las pautas nutricionales nacionales. Será IP de la Región Västerbotten.
3. Región Östergötland (Hospital Universitario de Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD es profesor asociado y neonatólogo con experiencia en la realización de ECA, así como en la investigación de otro suplemento probiótico en bebés prematuros. Es miembro del grupo de trabajo de las Sociedades Neonatales Suecas para las pautas nutricionales nacionales. Será IP de la Región Östergötland.
4. Región Västra Götaland (Hospital Universitario Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Profesor asociado y neonatólogo. Su investigación se ha centrado principalmente en el desarrollo de NEC y sepsis. Es miembro del grupo de trabajo de las Sociedades Neonatales Suecas para las pautas nutricionales nacionales. Será IP de la Región Västra Götaland.
5. Región Skåne (Hospital Universitario de Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD Profesora asociada y neonatóloga. Tiene una gran experiencia trabajando en ECA y estudios de cohortes con enfoque nutricional. Es miembro del grupo de trabajo de las Sociedades Neonatales Suecas para las pautas nutricionales nacionales. Será PI de Region Skåne.
6. Región Uppsala (Hospital Universitario de Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Profesor asociado y neonatólogo con muchos años de experiencia realizando investigaciones con enfoque nutricional en bebés prematuros. Es miembro del grupo de trabajo de las Sociedades Neonatales Suecas para las pautas nutricionales nacionales. Será PI para la región de Uppsala.
7. Rigshospitalet Copenhague y Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, es neonatóloga y profesora titular y su investigación se ha centrado principalmente en la nutrición neonatal. Será la IP de Rigshospitalet Copenhagen y Glostrup.
8. Hospital Universitario de Aarhus Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, es un neonatólogo senior. Es el presidente del Registro Danés de Calidad Neonatal. Será el IP del Hospital Universitario de Aarhus.
9. Hospital Universitario de Odense Gitte Zacharissen MD, PhD es Profesora de Neonatología con experiencia en ECA e investigación poblacional con enfoque nutricional. Ella será la IP del Hospital Universitario de Odense.

Coordinación y gestión de proyectos. El Departamento de Salud de la Mujer y el Niño y Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) coordinarán el coordinador del proyecto 100% dedicado al proyecto ayudará y coordinará los sitios miembros regionales y nacionales, la recopilación de CRF, el biobanco y el análisis.