Probiotische Nahrungsergänzung bei extrem Frühgeborenen in Skandinavien (PEPS)

Studienplan

ZWECK UND ZIELE Studien haben schlüssige Ergebnisse zur reduzierten Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) bei Frühgeborenen gezeigt, die nach der 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden (1, 2). Die bisherige Forschung war jedoch für extrem frühgeborene (EPT) Säuglinge zu schwach, und daher ist die Wirksamkeit bei dieser Gruppe von Säuglingen nicht vollständig eluiert. Daher schließen die schwedischen Richtlinien für die probiotische Supplementierung in der Neugeborenenversorgung derzeit EPT-Säuglinge von der Berechtigung zur probiotischen Supplementierung aus (3). Insbesondere sind EPT-Säuglinge die Patientengruppe mit der höchsten Sterblichkeits- und NEC-Rate und benötigen daher am meisten Strategien, die diese Inzidenz reduzieren können (4). Wir glauben, dass unser Studiendesign es ermöglichen wird zu beantworten, ob die probiotische Nahrungsergänzung auf EPT-Säuglinge ausgeweitet werden kann.

Gesamtziel Das Gesamtziel besteht darin, festzustellen, ob eine frühzeitige probiotische Supplementierung als vermeidbare Ernährungsintervention verwendet werden kann, um das Risiko von NEC und neonataler Sterblichkeit bei EPT-Säuglingen (geboren vor weniger als 28 Schwangerschaftswochen) unter Verwendung eines doppelblinden, randomisierten Kontrolldesigns zu verringern. Die Wirkung von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln auf andere häufige neonatale Erkrankungen wird ebenfalls untersucht. Die Studie wird auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU) des Karolinska-Universitätskrankenhauses und kooperierenden tertiären Neugeborenenzentren in Schweden und Dänemark durchgeführt.

Hauptziel

1. Bestimmung, ob die Verwendung einer probiotischen Nahrungsergänzung die Inzidenz eines zusammengesetzten Endpunkts aus NEC und neonataler Sterblichkeit bei EPT-Säuglingen verringert.

   Sekundäre Ziele

2. Um zu bestimmen, ob eine probiotische Nahrungsergänzung die Inzidenz von NEC reduziert.
3. Um zu bestimmen, ob eine probiotische Nahrungsergänzung die Inzidenz der Neugeborenensterblichkeit verringern wird.

3. Um festzustellen, ob eine probiotische Nahrungsergänzung das Auftreten von neonataler Sepsis verringert. 4. Um zu bestimmen, ob eine probiotische Nahrungsergänzung die Verschreibungsrate und die Dauer des Antibiotikaeinsatzes während des Krankenhausaufenthalts verringert.

5. Um festzustellen, ob eine probiotische Supplementierung die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzt.

6. Um festzustellen, ob eine probiotische Nahrungsergänzung die Entwicklung des Mikrobioms beeinflusst.

Tertiäre Ziele

1. Bewertung, ob eine probiotische Nahrungsergänzung das Auftreten einer enteralen Ernährungsunverträglichkeit verringern wird.
2. Bewertung des postnatalen Wachstums und der Körperzusammensetzung durch Verfolgung der Teilnehmer nach dem Krankenhausaufenthalt auf der neonatologischen Intensivstation im Karolinska-Universitätskrankenhaus.

ERGEBNISÜBERSICHT Die Versorgung von Frühgeborenen hat sich in den letzten zehn Jahren erheblich verbessert. Trotzdem sind etwa 20 % der EPT-Säuglinge (geboren

In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2021, in der 45 Studien mit 12 320 Säuglingen zusammengefasst wurden, wurde beobachtet, dass eine Kombination aus Bifidobacterium und Lactobacillus mit einer um 54 % niedrigeren NEC-Rate und einer um 44 % niedrigeren Gesamtmortalität assoziiert war (1). . Die ProPrems-Studie, die in Australien und Neuseeland durchgeführt wurde, umfasste randomisierte 1099 geborene Säuglinge

STUDIENDESIGN Wir werden eine doppelblinde, randomisierte Studie durchführen, um die Wirkung einer probiotischen Nahrungsergänzung auf das Auftreten von NEC und die Sterblichkeit von Neugeborenen zu testen. Die Studie wird am Karolinska-Universitätskrankenhaus in Solna und Huddinge sowie in 10 weiteren tertiären Neugeborenenstationen in Schweden und Dänemark durchgeführt. Die Studie wird gemäß den Empfehlungen für Interventionsstudien des SPIRIT Statement (9) und der Consolidated Standards for Reporting of Trials CONSORT-Richtlinien (10) konzipiert.

POPULATION Für alle Studien im aktuellen Vorschlag werden wir eine doppelblinde, multizentrische, randomisierte, kontrollierte und registerbasierte Studie anpassen, die die Wirkung einer probiotischen Supplementierung auf EPT-Säuglinge untersucht. Wir werden EPT-Säuglinge rekrutieren, die zwischen 22 0/7 und 27 6/7 Schwangerschaftswochen geboren sind. Der Rekrutierungszeitraum liegt zwischen August 2022 und Juni 2026 oder bis genügend Patienten eingeschlossen wurden. Säuglinge werden innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt rekrutiert, Erziehungsberechtigte werden über die Studie informiert und zur Teilnahme aufgefordert. Vor der Aufnahme wird eine informierte schriftliche Zustimmung eingeholt. Patienten mit schweren Komplikationen und geringer Überlebenschance oder größeren angeborenen Anomalien oder Patienten, die an anderen Studien mit denselben oder sich überschneidenden Ergebnismessungen teilnehmen, werden ausgeschlossen.

Der Einschluss von Patienten in die Studie wird in Schweden und Dänemark in zehn verschiedenen Krankenhäusern durchgeführt, der Patient kann jedoch während der Studie in andere Krankenhäuser verlegt werden. Im Falle eines Umzugs vor Abschluss (34w GA) wird die Fortsetzung des Eingriffs oder der Kontrolle unter der Aufsicht des einweisenden Krankenhauses gewährt. Eingeschlossene Krankenhäuser in Schweden sind das Karolinska University Hospital in Solna und Huddinge, das Skåne University Hospital, das Sahlgrenska University Hospital, das Linköping University Hospital, das Umeå University Hospital und das Uppsala University Hospital. Eingeschlossene Krankenhäuser in Dänemark sind Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital und Odense University Hospital. Die Aufnahme von Patienten beginnt im August 2022 und dauert ungefähr bis Dezember 2026 oder bis eine ausreichende Anzahl von Patienten aufgenommen wurde.

Einschreibung, Randomisierung und Verblindung Kliniker wenden sich für die Einschreibung während der ersten 48 Stunden nach der Geburt oder gegebenenfalls vor der Geburt an die Eltern. Nach schriftlicher Einwilligung der Eltern und Erhalt einer Studien-ID des Patienten wird der Erziehungsberechtigte 1:1 zufällig der Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt innerhalb von 24 Stunden nach schriftlicher Zustimmung der Eltern. Die Studie wird doppelblind durchgeführt. Die Vorbereitung für die Interventions- und Kontrollgruppe wird von Assistenzkrankenschwestern durchgeführt, die in der Ernährungsküche arbeiten, wo die enterale Ernährung für alle Patienten auf neonatologischen Intensivstationen in Schweden vorbereitet wird. Daher kennen die medizinischen und pflegerischen Teams, die sich um die Säuglinge kümmern, sowie die teilnehmenden Forscher die Art der Ergänzung nicht und wissen nicht, ob Gruppe A oder B die probiotische Ergänzung erhält. Siehe detaillierte Beschreibung zu Rekrutierung, Randomisierungs- und Verblindungsprozess unter der Überschrift „Material: Patientenauswahl – Population, Stichprobe“.

INTERVENTION Das Interventionsprodukt, kommerziell bekannt als ProPrems®, ist eine Kombination aus (einer Milliarde gefriergetrockneter Bakterien pro 0,5 g in einem Maltodextrin-Basispulver: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 Millionen, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 Millionen und Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 Millionen. Die Supplementierung mit Probiotika oder reiner Muttermilch erfolgt per Magensonde und beginnt, wenn der Säugling mindestens 3 ml Muttermilch pro Mahlzeit verträgt. Für die Interventionsgruppe wird die Standarddosis von 0,5 Gramm mit 3 ml Muttermilch gemischt. Wenn die Muttermilch der Mutter verfügbar ist, wird diese als erste Wahl verwendet, wenn nicht, wird gespendete Muttermilch verwendet. Die Dosis wird einmal täglich bis zur 34. Schwangerschaftswoche verabreicht und ändert sich nicht mit zunehmendem Alter und Gewicht. Wenn enterale Ernährung und probiotische Nahrungsergänzung nach Beginn nicht vertragen werden und abgesetzt oder auf unter 3 ml/Mahlzeit reduziert werden müssen, wird die Nahrungsergänzung unterbrochen und erst wieder aufgenommen, wenn der Säugling wieder 3 ml pro Mahlzeit toleriert.

KONTROLLE Die Kontrollgruppe erhält 3 ml mütterliche Muttermilch oder gespendete Muttermilch ohne probiotische Ergänzung und wird per Magensonde verabreicht. Dies kann jedoch gemäß der lokalen Fütterungsstrategie als Bolus verabreicht werden oder fortgesetzt werden.

ERGEBNIS Primäre Ergebnisvariablen sind die NEC-Rate und die Gesamtsterblichkeit. Sekundäre Endpunkte sind das Auftreten von Sepsis, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Verwendung von Antibiotika. Zu den tertiären Endpunkten gehören die Futtertoleranz sowie das Wachstum und die Körperzusammensetzung nach der Entlassung aus dem Krankenhaus.

FORSCHUNGSFRAGEN Primäres Ziel und sekundäres Ziel 1 und 2: Verringert eine probiotische Nahrungsergänzung die Inzidenz eines kombinierten Endpunkts aus NEC und neonataler Sterblichkeit bei EPT-Säuglingen? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, an allen Standorten. Datenerhebung: Das Auftreten von NEC und die Sterblichkeit werden registriert und aus dem schwedischen Neugeborenenqualitätsregister (SNQ) abgerufen.

Die Inzidenz von NEC wird gemäß Bell-Stadium II und höher definiert. Das Bell-Stadium II umfasst klinische Symptome mit abdominalen Symptomen und radiologischen Befunden. Stadium III umfasst Befunde im Stadium II zusätzlich zu schweren klinischen Zuständen wie der Notwendigkeit einer Intubation und/oder der Notwendigkeit einer Operation. Die registrierte Inzidenz von NEC bei SNQ wird vor der Aufnahme in die Analysen von einem Neonatologen bewertet und muss Folgendes beinhalten:

1. Bauchsymptome im Zusammenhang mit einer NEC-Episode
2. Radiologische Befunde
3. Mögliche Differenzialdiagnosen
4. Bauchchirurgie Datenanalyse: Relatives Risiko (RR) und 95 % Konfidenzintervall (KI) unter Verwendung standardisierter logistischer Regression (weitere Informationen finden Sie unter „STATISTISCHE METHODEN“).

Sekundärziel 3: Verringert die probiotische Supplementierung die Inzidenz der neonatalen Sepsis? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, an allen Standorten. Datenerhebung: Das Auftreten von neonataler Sepsis wird registriert und von SNQ abgerufen.

Das Auftreten einer Sepsis wird definiert als durch Blutkultur nachgewiesene Sepsis und/oder entzündliche Reaktion im Labor, bei der mindestens einer der folgenden Punkte bestätigt werden muss:

1. LPK < 5 oder > 20 (x109 Zellen/l)
2. TPK < 100 (x109 Zellen/l)
3. CRP > 15 mg/L Datenanalyse: RR und 95 % KI unter Verwendung standardisierter logistischer Regression.

Sekundärziel 4: Verringert die probiotische Supplementierung die Verschreibungsrate und Dauer des Antibiotikaeinsatzes während des Krankenhausaufenthaltes? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, an allen Standorten. Datenerhebung: Verschreibung und Dauer von Antibiotika werden registriert und von SNQ abgerufen.

Datenanalyse: RR und 95 % KI unter Verwendung standardisierter logistischer Regression.

Sekundärziel 5: Verkürzt die probiotische Supplementierung die Krankenhausaufenthaltsdauer? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, an allen Standorten. Datenerfassung: Die Dauer (Anzahl der Tage) des Krankenhausaufenthalts wird registriert und von SNQ abgerufen.

Datenanalyse: Veränderung der mittleren Dauer und des 95 %-KI unter Verwendung linearer Regression.

Unterziel 6: Beeinflusst die probiotische Supplementierung die Entwicklung des Darmmikrobioms? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, die ersten 100 eingeschlossenen Säuglinge, an allen Standorten.

Datenerhebung: Stuhlproben, die direkt nach Einschluss, 14 Lebenstagen, 34. Schwangerschaftswoche und 12 Monate korrigiertem Alter entnommen wurden.

Datenanalyse: Unterschiede im Darmmikrobiom zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.

Tertiäres Ziel 1: Reduziert die probiotische Supplementierung das Auftreten von enteralen Ernährungsunverträglichkeiten während des Interventionszeitraums? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, Karolinska University Hospital in Solna und Huddinge.

Datenerhebung: Die tägliche Bewertung der Nahrungsaufnahme, einschließlich des Makro- und Mikronährstoffgehalts und der Art des Nahrungsprodukts, wird berechnet und vom Ernährungsberechnungsprogramm (Nutrium.se) abgerufen. Primäre Wirkungsmessung sind Tage bis zur vollständigen enteralen Ernährung.

Datenanalyse: RR und 95 % KI unter Verwendung standardisierter logistischer Regression.

Tertiärziel 2: Verbessert die probiotische Supplementierung das Wachstum (Gewichts-, Längen- und Kopfumfangszunahme) während des Interventionszeitraums? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, Karolinska University Hospital in Solna und Huddinge.

Datenerhebung: Schwache Messung von Gewicht, Länge und Kopfumfang während der laufenden Intervention, einschließlich Standardabweichungs-Score (SDS) in der Wachstumskurve.

Datenanalyse: Veränderung des mittleren SDS und 95 %-KI unter Verwendung linearer Regression. Tertiärziel 3: Verbessert die probiotische Supplementierung das postnatale Wachstum nach der Krankenhausentlassung? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, an allen Standorten in Schweden.

Datenerhebung: Gewicht, Länge und Kopfumfang, einschließlich Z-Score in der Wachstumskurve, in der 40. Schwangerschaftswoche, im korrigierten Alter von 1 Jahr, im korrigierten Alter von 2,5 Jahren und im Alter von 5,5 Jahren. Diese wird von SNQ registriert und abgerufen. Alle Wachstumsmessungen werden gemäß der klinischen Routine durchgeführt, wenn Patienten zu den oben angegebenen Zeitpunkten am nationalen Nachsorgeprogramm für Neugeborene teilnehmen.

Datenanalyse: Veränderung des mittleren SDS und 95 %-KI unter Verwendung linearer Regression. Tertiärziel 4: Beeinflusst die probiotische Supplementierung die Körperzusammensetzung bei der Nachsorge während der ersten 6 Lebensmonate? Teilnehmer: EPT-Säuglinge, 22 0/7 bis 26 6/7 Schwangerschaftswochen, Karolinska University Hospital in Solna und Huddinge.

Datenerhebung: Körperzusammensetzung (unter Verwendung von PeaPod), gemessen in der 40. Schwangerschaftswoche und im korrigierten Alter von drei Monaten.

Datenanalyse: Veränderung der mittleren Fett- und fettfreien Masse und 95 %-KI unter Verwendung linearer Regression.

Alle aus Krankenakten erhobenen Variablen werden in einem elektronischen Fallberichtsformular aufgezeichnet.

Kotproben

Kotproben zur Identifizierung und Analyse möglicher Unterschiede in der Darmflora zwischen Interventions- und Kontrollgruppe werden in allen schwedischen Krankenhäusern zu folgenden Zeitpunkten gesammelt:

• Direkt nach Aufnahme ± 2 Tage
• 14 ± 2 Tage Gestationsalter
• 34 Wochen ± 2 Tage Gestationsalter
• 12 Monate korrigiertes Alter ± 2 Wochen

Die Proben werden von einer Pflegekraft entnommen und sofort bei -20 °C oder -80 °C gelagert. Die Proben sollten so bald wie möglich gefroren in einen -80 °C-Gefrierschrank überführt werden, bevor sie zur Biobank transportiert werden. Die mikrobielle Zusammensetzung wird mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) analysiert. Zusätzlich zum traditionellen Mikrobiota-Profiling mit einem 16S-Seq-Ansatz werden wir auch eine metagenomische Shotgun-Sequenzierung auf eine Auswahl der Proben anwenden, um Informationen über funktionelle Gene im Mikrobiom zu erhalten. Zu diesem Zweck haben wir Zugriff auf die Plattform Illumina Novaseq und haben eine Pipeline für groß angelegte Analysen von Shotgun-Daten entwickelt. Die DNA-Extraktion, die Vorbereitung der Sequenzierungsbibliothek und die Sequenzierung finden im Center for Translational Microbiome Research (CTMR) statt.

MATERIAL: PATIENTENAUSWAHL – POPULATION, STICHPROBE und Studienzeitraum Die Studienpopulation umfasst extrem frühgeborene Säuglinge (geboren zwischen 22 + 0 – 27 + 6 Wochen Gestationsalter) ungefähr zwischen Dezember 2022 und Dezember 2026 oder bis eine ausreichende Anzahl von Patienten eingeschlossen wurde .

Management von Unterschieden in der Behandlungsroutine/klinischen Praxis Um das Risiko von Unterschieden in der Behandlungsroutine zu vermeiden, wird die Randomisierung nach Zentrum stratifiziert. Darüber hinaus wird die Datenerhebung aus Registern wichtige Variablen in der Versorgung von Neugeborenen umfassen, die zwischen den Zentren variieren können, wie z.

Einschluss und Randomisierung Kliniker werden sich während der ersten 48 Stunden nach der Geburt oder vor der Geburt an die Erziehungsberechtigten wenden, um sich anzumelden. Die Erziehungsberechtigten werden mündlich und schriftlich über die Studie informiert. Nach schriftlicher Zustimmung der Erziehungsberechtigten wird der Patient randomisiert einer Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt innerhalb von 24 Stunden nach schriftlicher Zustimmung. Die Zuordnung zu Interventions- oder Kontrollgruppe erfolgt über die Randomisierungssoftware Randomize.net. Die Randomisierung erfolgt durch den leitenden Prüfarzt des jeweiligen Krankenhauses. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Zentrum und Geschlecht. Die Datenerhebung und -analyse erfolgt unter Verwendung eines binären Behandlungscodes, um die Gruppenzuordnung der Verblindung beizubehalten, bis die Ergebnisse abgeschlossen sind. Der Patient wird entweder Gruppe A oder Gruppe B zugeordnet.

Verblindung Die Studie wird doppelblind durchgeführt. Die Vorbereitung für die Interventions- und Kontrollgruppe wird von Pflegeassistenten durchgeführt, die in der „Ernährungsküche“ arbeiten, wo die enterale Ernährung für alle Patienten auf den neonatologischen Intensivstationen vorbereitet wird. Somit werden die Ärzte- und Pflegeteams, die sich um die Säuglinge kümmern, sowie alle Forscher geblendet und haben kein Wissen darüber, ob Gruppe A oder B das probiotische Ergänzungsmittel erhalten. Ein entschlüsselter Code mit der Information, ob Gruppe A und B das probiotische Supplement erhalten, wird in der Ernährungsküche verschlossen aufbewahrt. Die Hilfsschwester verwendet diesen Code, um zu wissen, welche Milch sie zubereiten soll. Alle in der Ernährungsküche tätigen Pflegeassistenten müssen vor Studienbeginn eine Informationsbroschüre lesen und einen Vertrag unterschreiben, dass sie die Informationen gelesen haben und keine Informationen über die Gruppeneinteilung verbreiten. Die gleichen Regelungen gelten für den Anteil der Patientinnen, die vor der 34. Schwangerschaftswoche in andere Krankenhäuser als das primäre Studienzentrum verlegt werden.

GESCHÄTZTE PROBENUMFANG UND -MÄCHTIGKEIT Die Berechnung des Stichprobenumfangs basiert auf der schwedischen durchschnittlichen Inzidenz von NEC und Mortalität bei EPT-Säuglingen. Dänemark hat eine vergleichbare Inzidenz von NEC und Mortalität bei EPT-Säuglingen. Da die meisten EPT-geborenen Säuglinge in den ersten 2-3 Lebenstagen sterben, berechnen wir die Sterblichkeitsrate ab dem dritten Lebenstag, da dies die geschätzte Zeit ist, in der die Patienten der Interventionsbehandlung ausgesetzt werden. Basierend auf gepoolten Inzidenzratendaten aus SNQ-Daten aus den Jahren 2019, 2020 und 2021 haben wir eine Hintergrundrate von 18 % des kombinierten Ergebnisses von NEC und Mortalität mit einer geschätzten Überlappung von 9 % berücksichtigt.

Wir schätzen eine Reduktionsrate von 30 %, da dies als klinisch relevant angesehen wurde und auch die Risikoreduktionsrate von NEC war, die in der ProPrems-Studie beobachtet wurde (6). Mit Analyse des relativen Risikos für die Leistungsanalyse unter Annahme eines signifikanten Niveaus von 0,05 und 30 % Reduktionsrate mit Zwischenanalyse basierend auf einer Pocock-Grenze bei 1/3, 2/3 s und 100 % der Informationen. Die vorgeschlagene Rekrutierung von 1620 Patienten wird eine ausreichende Aussagekraft (80 %) haben, um unsere Hypothesen zu testen. Der Einschluss von Patienten verlängert sich, bis diese Anzahl von Patienten eingeschlossen wurde. Unter der Annahme einer Zustimmungsrate von 80 % würden wir erwarten, 1620 Probanden in drei Jahren und acht Monaten einzuschreiben.

STATISTISCHE METHODEN Primäres Ziel 1 und sekundäre Ziele 1-3. In unserer anfänglichen Analyse werden wir die Baseline-Eigenschaften der Studienpopulation durch randomisierte Interventionszuweisung vergleichen, um sicherzustellen, dass durch die Randomisierung ein Gleichgewicht erreicht wurde. Wir geben den Mittelwert (Standardabweichung [SD]) oder den Median (erstes Quartil, drittes Quartil) für kontinuierliche Variablen und die Anzahl und Prozentsätze für kategoriale Variablen an.

Die primäre analysiert die Intention-to-treat (ITT)-Stichprobe, einschließlich aller Probanden, die in die Studie randomisiert wurden. Zur Berechnung des relativen Risikos (RR) und des 95-%-Konfidenzintervalls (KI) werden eine grobe und eine multivariablen-adjustierte adj-standardisierte logistische Regression verwendet, um die Wirkung einer probiotischen Supplementierung auf das NEC-Risiko und die Gesamtmortalität (primäres Ziel) als abzuschätzen sowie NEC, Gesamtsterblichkeit und neonatale Sepsis separat (Nebenziele 1-3). Die Randomisierung wird nach Ort und Geschlecht stratifiziert, und daher wird die Analyse vor der Standardisierung für mindestens diese Variablen angepasst, obwohl andere Variablen einbezogen werden können. Die Entscheidung, andere Anpassungsvariablen einzubeziehen, basiert auf Expertenwissen und wird vor jedem Datenerfassungs-Regressionsmodell entschieden und abgeschlossen. Alle Zwischenanalysen werden dieselbe Methode verwenden. Es wird auch eine Analyse pro Protokoll durchgeführt, in der die Nichteinhaltung berücksichtigt wird. Alle Datenanalysen werden mit der Software STATA und R durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert von 0,05 gilt als signifikanter Hinweis auf die Wirkung der Intervention.

Sekundärziel 4 und 5: Mittels standardisierter logistischer Regression und linearem Regressionsmodell wird der Effekt der probiotischen Supplementierung auf die Verschreibungsrate und Dauer des Antibiotikaeinsatzes während des Krankenhausaufenthalts (Sekundärziel 4) und die Dauer des Krankenhausaufenthalts (Sekundärziel 5) analysiert .

Sekundäres Ziel 6: Die Wirkung einer probiotischen Supplementierung auf das Darmmikrobiom wird untersucht, indem die Alpha- und Beta-Diversität der Mikrobiota-Proben verglichen werden. Alpha-Diversität misst die mittlere Diversität innerhalb einer Probe; Beta-Diversity beinhaltet einen Vergleich von Diversitäten zwischen Proben und wird als Hauptkoordinaten- oder Komponentenanalysediagramm angezeigt.

Tertiäres Ziel 1-3: Wir werden eine standardisierte logistische Regression verwenden, um das Risiko einer enteralen Ernährungsunverträglichkeit (tertiäres Ziel 1) abzuschätzen, und ein lineares Regressionsmodell, um Veränderungen im Wachstum (Gewicht, Länge und Kopfumfang) während des Krankenhausaufenthalts abzuschätzen (tertiäres Ziel 2). ), Wachstum nach Krankenhausentlassung (Tertiärziel 3) und Körperzusammensetzung (Tertiärziel 4).

Verantwortliche Statistikerin für das Projekt ist Erin Gabriel, außerordentliche Professorin für Biostatistik, Universität Kopenhagen und Karolinska Institutet.

PROJEKTORGANISATION

Die folgenden Regionen und Forscher werden an dieser Studie zusammenarbeiten:

1. Region Stockholm (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) und Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, ist Principal Investigator (PI), Entwickler des Projekts und Hauptbetreuer der am Projekt arbeitenden Doktorandin Sofia Söderquist Kruth. Seine Aufgabe besteht darin, die Studie zu koordinieren, ein sicheres und freundliches Forschungsumfeld zu gewährleisten, die Finanzierung der Studie sicherzustellen, das Datenmanagement zu strukturieren, die Studienergebnisse abzuschließen, die Manuskripte für primäre und sekundäre Endpunkte zu erstellen und den Fortschritt zu erleichtern. Alexander Rakow ist derzeit an zwei großen multizentrischen Studien beteiligt und ist PI für die Standorte in Stockholm. Er ist leitender beratender Neonatologe und klinischer Direktor der Medizinischen Abteilung für Neonatologie und damit der wichtigste klinische Experte auf diesem Gebiet. Er wird mindestens 20 % seiner Zeit diesem Projekt widmen, das mit seiner Organisation übereinstimmt.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, ist leitende Forscherin am Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet, Brigham and Women's Hospital und Harvard Medical School in Boston und verwendet randomisierte kontrollierte Studien, um qualitativ hochwertige Ergebnisse zu erzielen Hinweise auf komplexe Ernährungs- und Krankheitszusammenhänge. Co-Betreuer der Doktorandin Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, registrierte Ernährungsberaterin, Dozentin, Forscherin im Bereich der Ernährung von Neugeborenen und Direktorin für Doktorstudien am Institut für Lebensmittel-, Ernährungs- und Kochwissenschaften der Universität Umeå. Co-Betreuer der Doktorandin Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, Professor für Pädiatrie, Leiter der Abteilung für pädiatrische Notfälle und Infektionskrankheiten. Leiter der schwedischen CAP-Studiengruppe einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 35 Neugeborenenzentren weltweit teilnahmen. Co-Betreuer der Doktorandin Sofia Söderquist Kruth.

2. Region Västerbotten (Universitätskrankenhaus Umeå). Magnus Domellöf, MD, PhD ist Professor für Neonatologie mit Fachkenntnissen in der Forschung zur Ernährung von Neugeborenen, einschließlich RCTs und bevölkerungsbezogener Studien. Er ist Vorsitzender der Arbeitsgruppe der schwedischen Neugeborenengesellschaften für nationale Ernährungsrichtlinien. Er wird PI für die Region Västerbotten.
3. Region Östergötland (Universitätskrankenhaus Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD ist außerordentlicher Professor und Neonatologe mit Erfahrung in der Durchführung von RCTs sowie in der Forschung zu einem anderen probiotischen Nahrungsergänzungsmittel bei Frühgeborenen. Er ist Mitglied der Arbeitsgruppe der schwedischen Neugeborenengesellschaften für nationale Ernährungsrichtlinien. Er wird PI für die Region Östergötland.
4. Region Västra Götaland (Universitätskrankenhaus Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Außerordentlicher Professor und Neonatologe. Seine Forschung konzentrierte sich hauptsächlich auf die Entwicklung von NEC und Sepsis. Er ist Mitglied der Arbeitsgruppe der schwedischen Neugeborenengesellschaften für nationale Ernährungsrichtlinien. Er wird PI für die Region Västra Götaland.
5. Region Skåne (Universitätskrankenhaus Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD außerordentliche Professorin und Neonatologin. Sie hat große Erfahrung in der Arbeit an RCTs und Kohortenstudien mit Ernährungsfokus. Sie ist Mitglied der Arbeitsgruppe der schwedischen Neugeborenengesellschaften für nationale Ernährungsrichtlinien. Sie wird PI für die Region Skåne.
6. Region Uppsala (Universitätskrankenhaus Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Außerordentlicher Professor und Neonatologe mit langjähriger Erfahrung in der Durchführung von Forschungsarbeiten mit Fokus auf Ernährung bei Frühgeborenen. Er ist Mitglied der Arbeitsgruppe der schwedischen Neugeborenengesellschaften für nationale Ernährungsrichtlinien. Er wird PI für die Region Uppsala sein.
7. Rigshospitalet Kopenhagen und Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, ist Neonatologin und Dozentin und hat sich in ihrer Forschung hauptsächlich auf die Ernährung von Neugeborenen konzentriert. Sie wird die PI für Rigshospitalet Kopenhagen und Glostrup sein.
8. Universitätskrankenhaus Aarhus Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, ist leitender Neonatologe. Er ist Vorsitzender des dänischen Neugeborenen-Qualitätsregisters. Er wird der PI für das Universitätskrankenhaus Aarhus sein.
9. Odense University Hospital Gitte Zacharissen MD, PhD ist Professorin für Neonatologie mit Erfahrung in RCTs und bevölkerungsbezogener Forschung mit Fokus auf Ernährung. Sie wird die PI für das Odense University Hospital sein.

Koordination und Projektleitung. Die Abteilung für Gesundheit von Frauen und Kindern und das Zentrum für Klinisk Barnforskning (CKB) koordinieren den Projektkoordinator, der sich zu 100 % dem Projekt widmet. Er hilft und koordiniert regionale und nationale Mitgliedsstandorte, CNI-Sammlung, Biobank und Analyse.