Suplementacja probiotyczna u skrajnie wcześniaków w Skandynawii (PEPS)

Plan studiów

CEL I CELE Badania wykazały jednoznaczne wyniki dotyczące zmniejszenia częstości występowania martwiczego zapalenia jelit (NEC) u wcześniaków urodzonych po 28. tygodniu ciąży (1, 2). Jednak poprzednie badania były niewystarczające dla niemowląt skrajnie urodzonych przedwcześnie (EPT), a zatem skuteczność w tej grupie niemowląt nie jest w pełni eluowana. Dlatego szwedzkie wytyczne dotyczące suplementacji probiotykami w opiece nad noworodkiem obecnie wykluczają możliwość otrzymywania suplementacji probiotykami przez niemowlęta objęte EPT (3). Warto zauważyć, że niemowlęta EPT są grupą pacjentów o najwyższej śmiertelności i wskaźniku NEC, a zatem najbardziej potrzebują strategii, które mogą zmniejszyć tę częstość (4). Wierzymy, że nasz projekt badania pozwoli odpowiedzieć na pytanie, czy suplementacja probiotykami może zostać rozszerzona na niemowlęta EPT.

Ogólny cel Ogólnym celem jest ustalenie, czy wczesna suplementacja probiotykami może być stosowana jako interwencja żywieniowa, której można zapobiegać, w celu zmniejszenia ryzyka NEC i śmiertelności noworodków wśród niemowląt EPT (urodzonych poniżej 28 tygodnia ciąży) przy użyciu podwójnie zaślepionego, randomizowanego projektu kontrolnego. Zbadany zostanie również wpływ suplementu probiotycznego na inne powszechne choroby noworodków. Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale intensywnej terapii noworodków (NICU) Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska oraz współpracujących trzeciorzędowych ośrodkach neonatologicznych w Szwecji i Danii.

Główny cel

1. Aby ustalić, czy stosowanie suplementacji probiotykami zmniejszy częstość występowania złożonego punktu końcowego NEC i śmiertelności noworodków wśród niemowląt EPT.

   Cele drugorzędne

2. Aby określić, czy suplementacja probiotykami zmniejszy częstość występowania NEC.
3. Aby ustalić, czy suplementacja probiotykami zmniejszy częstość śmiertelności noworodków.

3. Ustalenie, czy suplementacja probiotykami zmniejszy częstość występowania sepsy u noworodków. 4. Ustalenie, czy suplementacja probiotykami zmniejszy częstość przepisywania antybiotyków i czas trwania ich stosowania podczas pobytu w szpitalu.

5. Ustalenie, czy suplementacja probiotykami skróci czas pobytu w szpitalu.

6. Określenie, czy suplementacja probiotykami wpływa na rozwój mikrobiomu.

Cele trzeciorzędne

1. Ocena, czy suplementacja probiotykami zmniejszy częstość występowania nietolerancji żywienia dojelitowego.
2. Ocena wzrostu poporodowego i składu ciała na podstawie obserwacji uczestników po hospitalizacji na OIOM-ie w Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska.

BADANIE TERENOWE Opieka nad wcześniakami uległa znacznej poprawie w ciągu ostatniej dekady. Mimo to około 20% niemowląt EPT (ur

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2021 r. podsumowującej 45 badań obejmujących 12 320 niemowląt zaobserwowano, że połączenie Bifidobacterium i Lactobacillus było związane z 54% niższym odsetkiem NEC i 44% niższym odsetkiem całkowitej śmiertelności (1) . W badaniu ProPrems przeprowadzonym w Australii i Nowej Zelandii wzięło udział 1099 urodzonych niemowląt

PROJEKT BADANIA Przeprowadzimy randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, oceniające wpływ suplementacji probiotykami na częstość NEC i śmiertelność noworodków. Badanie zostanie przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska w Solna i Huddinge oraz w 10 innych oddziałach neonatologicznych trzeciego stopnia w Szwecji i Danii. Badanie zostanie zaprojektowane zgodnie z zaleceniami dotyczącymi badań interwencyjnych zawartymi w oświadczeniu SPIRIT (9) i skonsolidowanymi standardami zgłaszania badań wytycznymi CONSORT (10).

POPULACJA We wszystkich badaniach objętych niniejszą propozycją dostosujemy wieloośrodkowe, randomizowane i oparte na rejestrze badanie z podwójnie ślepą próbą, oceniające wpływ suplementacji probiotykami na niemowlęta EPT. Rekrutujemy niemowlęta EPT, urodzone między 22 0/7 a 27 6/7 tygodniem ciąży. Rekrutacja potrwa od sierpnia 2022 r. do czerwca 2026 r. lub do momentu uwzględnienia wystarczającej liczby pacjentów. Niemowlęta zostaną zrekrutowane w ciągu 72 godzin od urodzenia, opiekunowie prawni zostaną poinformowani o badaniu i poproszeni o udział. Świadoma pisemna zgoda zostanie pobrana przed włączeniem. Pacjenci z poważnymi powikłaniami i małą szansą przeżycia lub poważnymi wadami wrodzonymi lub pacjenci uczestniczący w innym badaniu z takimi samymi lub pokrywającymi się punktami końcowymi zostaną wykluczeni.

Włączenie pacjentów do badania zostanie przeprowadzone w Szwecji i Danii w dziesięciu różnych szpitalach, jednak pacjent może zostać przeniesiony do innych szpitali podczas badania. W przypadku relokacji przed zakończeniem (34w GA) kontynuacja interwencji lub kontroli zostanie zapewniona pod nadzorem szpitala kierującego. Uwzględnione szpitale w Szwecji to Szpital Uniwersytecki Karolinska w Solna i Huddinge, Szpital Uniwersytecki Skåne, Szpital Uniwersytecki Sahlgrenska, Szpital Uniwersytecki Linköping, Szpital Uniwersytecki Umeå i Szpital Uniwersytecki w Uppsali. Uwzględnione szpitale w Danii to Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Szpital Uniwersytecki w Aarhus i Szpital Uniwersytecki w Odense. Włączanie pacjentów rozpocznie się w sierpniu 2022 r. i potrwa mniej więcej do grudnia 2026 r. lub do momentu uwzględnienia wystarczającej liczby pacjentów.

Rejestracja, randomizacja i zaślepienie Klinicyści zwrócą się do rodziców w celu rejestracji w ciągu pierwszych 48 godzin po porodzie lub przed porodem, jeśli to konieczne. Po wyrażeniu pisemnej zgody przez rodziców i otrzymaniu przez pacjenta identyfikatora badania, opiekun prawny zostanie losowo przydzielony do grupy interwencyjnej lub kontrolnej w stosunku 1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona w ciągu 24 godzin po wyrażeniu pisemnej zgody przez rodziców. Badanie będzie podwójnie zaślepione. Przygotowaniem do grupy interwencyjnej i kontrolnej będą zajmować się asystujące pielęgniarki pracujące w kuchni żywieniowej, gdzie przygotowywane jest żywienie dojelitowe dla wszystkich pacjentów na OIOM-ach w Szwecji. Tym samym zespoły medyczne i pielęgniarskie opiekujące się niemowlętami, a także uczestniczący badacze nie będą świadomi rodzaju suplementacji i nie będą mieli wiedzy, czy grupa A czy B otrzymuje suplement probiotyczny. Szczegółowy opis procesu rekrutacji, randomizacji i zaślepiania znajduje się w części „Materiał: Selekcja pacjentów – populacja, próba”.

INTERWENCJA Produkt interwencyjny, znany w handlu jako ProPrems®, jest kombinacją (jeden miliard liofilizowanych bakterii na 0,5 g proszku bazowego maltodekstryny: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 milionów Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 milionów i Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 milionów. Suplementacja probiotykami lub czystym mlekiem matki będzie podawana przez sondę żołądkową i rozpoczyna się, gdy niemowlę toleruje co najmniej 3 ml mleka matki na posiłek. W przypadku grupy interwencyjnej standardowa dawka 0,5 grama zostanie zmieszana z 3 ml mleka matki. Jeśli mleko matki jest dostępne, zostanie ono użyte jako pierwszy wybór, jeśli nie, zostanie użyte mleko matki. Dawka będzie podawana raz na dobę do 34 tygodnia ciąży i nie zmieni się wraz z wiekiem i masą ciała. Jeśli pokarmy dojelitowe i probiotyczne pokarmy uzupełniające nie są tolerowane po rozpoczęciu i muszą zostać przerwane lub zmniejszone poniżej 3 ml na posiłek, suplementacja zostanie wstrzymana i rozpoczęta ponownie dopiero wtedy, gdy niemowlę ponownie toleruje 3 ml na posiłek.

KONTROLA Grupa kontrolna otrzyma 3 ml mleka matki lub mleka od dawczyń bez dodatku probiotyku i podawane przez sondę żołądkową. Można to jednak podawać w formie bolusa lub karmienia ciągłego, zgodnie z lokalną strategią żywieniową.

WYNIK Głównymi zmiennymi wyniku są wskaźnik NEC i ogólna śmiertelność. Wyniki drugorzędowe to częstość występowania sepsy, czas pobytu w szpitalu, stosowanie antybiotyków. Wyniki trzeciorzędowe obejmują tolerancję karmienia oraz wzrost i skład ciała po wypisaniu ze szpitala.

PYTANIA BADAWCZE Cel główny i cel drugorzędny 1 i 2: Czy suplementacja probiotykami zmniejsza częstość występowania złożonego punktu końcowego NEC i śmiertelności noworodków wśród niemowląt EPT? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, we wszystkich ośrodkach. Zbieranie danych: Zapadalność na NEC i śmiertelność będą rejestrowane i pobierane ze Szwedzkiego Rejestru Jakości Noworodków (SNQ).

Częstość występowania NEC zostanie określona zgodnie z etapem Bella II i wyższym. Stopień Bella II obejmuje objawy kliniczne z objawami brzusznymi i wynikami badań radiologicznych. Etap III obejmuje objawy w stadium II oprócz ciężkiego stanu klinicznego, takiego jak konieczność intubacji i/lub konieczność operacji. Zarejestrowana częstość występowania NEC w SNQ zostanie oceniona przez neonatologa przed włączeniem do analiz i musi zawierać:

1. Objawy brzuszne w związku z epizodem NEC
2. Odkrycia radiologiczne
3. Możliwe diagnozy różnicowe
4. Chirurgia jamy brzusznej Analiza danych: ryzyko względne (RR) i 95% przedziały ufności (CI) przy użyciu standaryzowanej regresji logistycznej (więcej informacji w części „METODY STATYSTYCZNE”).

Cel drugorzędny 3: Czy suplementacja probiotykami zmniejsza częstość występowania sepsy u noworodków? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, we wszystkich ośrodkach. Gromadzenie danych: Częstość występowania sepsy u noworodków będzie rejestrowana i pobierana z SNQ.

Częstość występowania posocznicy zostanie zdefiniowana jako posocznica potwierdzona w posiewie krwi i/lub laboratoryjna odpowiedź zapalna, w przypadku potwierdzenia co najmniej jednego z poniższych warunków:

1. LPK < 5 lub > 20 (x109 komórek/l)
2. TPK < 100 (x109 komórek/L)
3. CRP > 15 mg/l Analiza danych: RR i 95% CI przy użyciu standaryzowanej regresji logistycznej.

Cel drugorzędny 4: Czy suplementacja probiotykami zmniejsza częstość przepisywania i skraca czas stosowania antybiotyków podczas pobytu w szpitalu? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, we wszystkich ośrodkach. Gromadzenie danych: Recepta i czas trwania antybiotyków zostaną zarejestrowane i pobrane z SNQ.

Analiza danych: RR i 95% CI przy użyciu standaryzowanej regresji logistycznej.

Cel drugorzędny 5: Czy suplementacja probiotykami skraca czas pobytu w szpitalu? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, we wszystkich ośrodkach. Gromadzenie danych: Czas trwania (liczba dni) pobytu w szpitalu zostanie zarejestrowany i pobrany z SNQ.

Analiza danych: Zmiana średniego czasu trwania i 95% CI przy użyciu regresji liniowej.

Cel drugorzędny 6: Czy suplementacja probiotykami wpływa na rozwój mikrobiomu jelitowego? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, w wieku od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, pierwsze 100 obejmowało niemowlęta, we wszystkich ośrodkach.

Zbieranie danych: Próbki kału pobierano bezpośrednio po włączeniu, 14 dni życia, 34 tydzień ciąży i 12 miesięcy wieku skorygowanego.

Analiza danych: Różnice w mikrobiomie jelitowym między grupą interwencyjną a grupą kontrolną.

Cel trzeci 1: Czy suplementacja probiotykami zmniejsza częstość występowania nietolerancji żywienia dojelitowego w okresie interwencji? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, Szpital Uniwersytecki Karolinska w Solnej i Huddinge.

Zbieranie danych: Dzienna ocena spożycia składników odżywczych, w tym zawartości makro- i mikroelementów oraz rodzaju produktu odżywczego, zostanie obliczona i pobrana z programu obliczania wartości odżywczych (Nutrium.se). Podstawowy pomiar efektu to dni do pełnego karmienia dojelitowego.

Analiza danych: RR i 95% CI przy użyciu standaryzowanej regresji logistycznej.

Cel trzeciorzędny 2: Czy suplementacja probiotykami poprawia wzrost (przyrost masy ciała, długości i obwodu głowy) w okresie interwencji? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, Szpital Uniwersytecki Karolinska w Solnej i Huddinge.

Zbieranie danych: Słaby pomiar masy, długości i obwodu głowy podczas trwającej interwencji, w tym wynik odchylenia standardowego (SDS) w krzywej wzrostu.

Analiza danych: Zmiana średniej SDS i 95% CI przy użyciu regresji liniowej. Cel trzeciorzędny 3: Czy suplementacja probiotykami poprawia wzrost poporodowy po wypisaniu ze szpitala? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, w wieku od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, we wszystkich ośrodkach w Szwecji.

Zbieranie danych: waga, długość i obwód głowy, w tym wynik Z na krzywej wzrostu, w 40 tygodniu ciąży, w wieku skorygowanym o 1 rok, w wieku skorygowanym o 2,5 roku i w wieku 5,5 lat. Zostanie to zarejestrowane i pobrane z SNQ. Wszystkie pomiary wzrostu są wykonywane zgodnie z rutyną kliniczną, gdy pacjenci uczestniczą w krajowym programie obserwacji noworodków w podanych powyżej punktach czasowych.

Analiza danych: Zmiana średniej SDS i 95% CI przy użyciu regresji liniowej. Cel trzeciorzędowy 4: Czy suplementacja probiotykami wpływa na skład ciała w okresie obserwacji w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia? Uczestnicy: Niemowlęta EPT, od 22 0/7 do 26 6/7 tygodni ciąży, Szpital Uniwersytecki Karolinska w Solnej i Huddinge.

Zbieranie danych: skład ciała (za pomocą PeaPod) mierzony w 40. tygodniu ciąży i w wieku trzech miesięcy.

Analiza danych: Zmiana średniej masy tłuszczowej i beztłuszczowej oraz 95% CI przy użyciu regresji liniowej.

Wszystkie zmienne zebrane z dokumentacji medycznej zostaną zapisane w elektronicznym formularzu opisu przypadku.

Próbki kału

Próbki kału w celu identyfikacji i analizy możliwych różnic we florze jelitowej między grupą interwencyjną a grupą kontrolną zostaną pobrane we wszystkich szwedzkich szpitalach w następujących punktach czasowych:

• Bezpośrednio po włączeniu ± 2 dni
• Wiek ciążowy 14 ± 2 dni
• Wiek ciążowy 34 tygodnie ± 2 dni
• Wiek skorygowany 12 miesięcy ± 2 tygodnie

Próbki zostaną pobrane przez pielęgniarkę i natychmiast przechowywane w temperaturze -20°C lub -80°C. Próbki należy jak najszybciej przenieść zamrożone do zamrażarki -80°C przed przeniesieniem do Biobanku. Skład drobnoustrojów zostanie przeanalizowany przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Oprócz tradycyjnego profilowania mikrobiomu przy użyciu podejścia 16S seq, zastosujemy również sekwencjonowanie metagenomiczne strzelby na wybranych próbkach, aby uzyskać informacje o genach funkcjonalnych w mikrobiomie. W tym celu mamy dostęp do platformy Illumina Novaseq i opracowaliśmy potok do wielkoskalowych analiz danych dotyczących strzelby. Ekstrakcja DNA, przygotowanie biblioteki sekwencjonowania i sekwencjonowanie odbędzie się w Centrum Badań Translacyjnych Mikrobiomu (CTMR)

MATERIAŁ: DOBÓR PACJENTÓW - POPULACJA, PRÓBA Populacja i okres badania Populacja badana będzie obejmowała niemowlęta skrajnie urodzone przedwcześnie (urodzone między 22+0 a 27+6 tygodniem ciąży) w przybliżeniu między grudniem 2022 r. a grudniem 2026 r. lub do momentu włączenia wystarczającej liczby pacjentów .

Zarządzanie różnicami w rutynowym leczeniu/praktyce klinicznej Aby uniknąć ryzyka różnic w rutynowym leczeniu, randomizacja będzie podzielona na warstwy według ośrodków. Ponadto gromadzenie danych z rejestrów będzie obejmować ważne zmienne w opiece nad pacjentem noworodkiem, które mogą się różnić w zależności od ośrodka, takie jak strategie fortyfikacji, reżim płynowy, podejście do niestabilności hemodynamicznej, strategie antybiotykowe, strategie zamykania PDA i wspomagania respiratora, więcej?

Włączenie i randomizacja W ciągu pierwszych 48 godzin po porodzie lub w okresie przedporodowym klinicyści zwrócą się do opiekunów prawnych o rejestrację. Opiekunowie prawni otrzymają ustną i pisemną informację o badaniu. Po wyrażeniu pisemnej zgody opiekunów prawnych pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy interwencyjnej lub kontrolnej. Randomizacja zostanie przeprowadzona w ciągu 24 godzin po uzyskaniu pisemnej zgody. Przydział do grupy interwencyjnej lub kontrolnej zostanie dokonany przy użyciu oprogramowania do randomizacji Randomize.net. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez głównego badacza każdego szpitala. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według centrum i płci. Gromadzenie i analiza danych zostaną przeprowadzone przy użyciu binarnego kodu leczenia, aby zachować przydział zaślepienia do grupy do czasu sfinalizowania wyników. Pacjent zostanie przydzielony do grupy A lub grupy B.

Zaślepienie Badanie będzie podwójnie zaślepione. Przygotowaniem do grupy interwencyjnej i kontrolnej będą zajmowały się pielęgniarki asystujące pracujące w „kuchni żywieniowej”, gdzie przygotowywane jest żywienie dojelitowe dla wszystkich pacjentów oddziałów intensywnej terapii. Tym samym zespoły medyczne i pielęgniarskie opiekujące się niemowlętami, a także wszyscy badacze będą zaślepieni i nie będą mieli wiedzy o pogodzie grupa A lub B otrzymuje suplement probiotyczny. Odszyfrowany kod z informacją, czy grupa A i B otrzymują suplement probiotyczny, będzie przechowywany zamknięty w kuchni żywieniowej. Asystent pielęgniarki użyje tego kodu, aby wiedzieć, jakie mleko przygotować. Przed rozpoczęciem badania wszystkie asystujące pielęgniarki pracujące w kuchni żywieniowej muszą zapoznać się z broszurą informacyjną i podpisać umowę, w której oświadczają, że zapoznały się z informacjami i nie będą rozpowszechniać informacji o przydziale do grup. Te same przepisy będą miały zastosowanie do części pacjentów przeniesionych przed 34 tygodniem ciąży do innych szpitali niż główny ośrodek badawczy.

SZACOWANA WIELKOŚĆ I MOC PRÓBY Obliczenie wielkości próby opiera się na szwedzkiej średniej częstości występowania NEC i śmiertelności u niemowląt EPT. Dania ma porównywalną częstość występowania NEC i śmiertelność wśród niemowląt EPT. Ponieważ większość niemowląt urodzonych w EPT umiera w ciągu pierwszych 2-3 dni życia, śmiertelność obliczamy od trzeciego dnia życia, ponieważ jest to szacowany czas, w którym pacjenci będą narażeni na leczenie interwencyjne. W oparciu o zbiorcze dane dotyczące częstości występowania z danych SNQ z lat 2019, 2020 i 2021, wzięliśmy pod uwagę 18-procentowy wskaźnik tła złożonego wyniku NEC i śmiertelności, przy szacowanym 9-procentowym nakładaniu się.

Szacujemy 30% wskaźnik redukcji, ponieważ uznano go za istotny klinicznie i był to również wskaźnik zmniejszenia ryzyka NEC zaobserwowany w badaniu ProPrems (6). Z analizą ryzyka względnego dla analizy potęgowej, przy założeniu istotnego poziomu 0,05 i 30% współczynnika redukcji z analizą pośrednią opartą na granicy Pococka przy 1/3, 2/3 i 100% informacji. Proponowana rejestracja 1620 pacjentów będzie miała wystarczającą moc (80%), aby przetestować nasze hipotezy. Włączenie pacjentów będzie się przedłużać do momentu uwzględnienia tej liczby pacjentów. Zakładając 80% wskaźnik zgody, spodziewalibyśmy się zapisania 1620 osób w ciągu trzech lat i ośmiu miesięcy.

METODY STATYSTYCZNE Cel główny 1 i cele drugorzędne 1-3. W naszej wstępnej analizie porównamy wyjściową charakterystykę badanej populacji według randomizowanego przydziału interwencji, aby upewnić się, że równowaga została osiągnięta przez randomizację. Podamy średnią (odchylenie standardowe [SD]) lub medianę (pierwszy kwartyl, trzeci kwartyl) dla zmiennych ciągłych oraz liczbę i procenty dla zmiennych kategorycznych.

Podstawowy analizuje próbkę z zamiarem leczenia (ITT), w tym wszystkie osoby, które zostały zrandomizowane w badaniu. Do obliczenia względnego ryzyka (RR) i 95% przedziału ufności (CI) w celu oszacowania wpływu suplementacji probiotykami na ryzyko NEC i całkowitą śmiertelność (główny cel) zostanie wykorzystana surowa i skorygowana o wiele zmiennych adj standaryzowana regresja logistyczna jak również NEC, całkowitą śmiertelność i osobno posocznicę noworodków (cele drugorzędne 1-3). Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według miejsca i płci, a zatem analiza dostosuje się przynajmniej do tych zmiennych przed standaryzacją, chociaż można uwzględnić inne zmienne. Decyzja o uwzględnieniu innych zmiennych korygujących będzie oparta na wiedzy eksperckiej i zostanie podjęta i sfinalizowana przed jakimkolwiek modelem regresji gromadzenia danych. Wszystkie analizy pośrednie będą wykorzystywać tę samą metodę. Przeprowadzona zostanie również analiza według protokołu uwzględniająca niezgodność. Wszystkie analizy danych będą wykonywane przy użyciu oprogramowania STATA i R. Dwustronna wartość p wynosząca 0,05 zostanie uznana za istotny dowód efektu interwencji.

Cel drugorzędny 4 i 5: Wpływ suplementacji probiotykami na częstość przepisywania i czas stosowania antybiotyków podczas pobytu w szpitalu (cel drugorzędny 4) oraz czas pobytu w szpitalu (cel drugorzędny 5) zostanie przeanalizowany przy użyciu standardowej regresji logistycznej i modelu regresji liniowej .

Cel drugorzędny 6: Wpływ suplementacji probiotykami na mikrobiom jelitowy zostanie zbadany poprzez porównanie różnorodności alfa i beta próbek mikrobiomu. Różnorodność alfa mierzy średnią różnorodność w próbce; różnorodność beta polega na porównaniu różnorodności między próbkami i zostanie wyświetlona jako główny wykres współrzędnych lub wykres analizy składowej.

Cel trzeciorzędny 1-3: Wykorzystamy standaryzowaną regresję logistyczną do oszacowania ryzyka nietolerancji żywienia dojelitowego (cel trzeciorzędny 1) oraz model regresji liniowej do oszacowania zmian wzrostu (waga, długość i obwód głowy) podczas pobytu w szpitalu (cel trzeciorzędny 2) ), wzrost po wypisaniu ze szpitala (cel trzeciorzędny 3) i skład ciała (cel trzeciorzędny 4).

Statystykiem odpowiedzialnym za projekt jest Erin Gabriel, profesor nadzwyczajny biostatystyki na Uniwersytecie Kopenhaskim i Karolinska Institutet.

ORGANIZACJA PROJEKTU

Następujące regiony i badacze będą współpracować w tej próbie:

1. Region Sztokholm (Szpital Uniwersytecki Karolinska Solna/Huddinge) i Karolinska Institutet.

   Dr Alexander Rakow jest głównym badaczem (PI), twórcą projektu i głównym opiekunem pracującej nad projektem doktorantki Sofii Söderquist Kruth. Jego rolą jest koordynacja badania, zapewnienie bezpiecznego i przyjaznego środowiska badawczego, zabezpieczenie finansowania badania, zarządzanie danymi strukturalnymi, finalizowanie wyników badań, przygotowanie manuskryptu pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oraz ułatwianie postępów. Alexander Rakow jest obecnie zaangażowany w dwa duże wieloośrodkowe badania i jest PI w ośrodkach w Sztokholmie. Jest starszym konsultantem neonatologiem i dyrektorem klinicznym w Medical Unit Neonatology, a tym samym przyczynia się jako główny ekspert kliniczny w tej dziedzinie. Poświęci co najmniej 20% swojego czasu na ten projekt, który zgadza się z jego organizacją.

   Susanne Rautiainen Lagerström, doktor nauk medycznych, jest starszym pracownikiem naukowym w Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet, Brigham and Women's Hospital i Harvard Medical School w Bostonie. dowodów na złożone zależności żywieniowe i chorobowe. Współpromotor doktorantki Sofii Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, dyplomowany dietetyk, starszy wykładowca, badacz w dziedzinie żywienia noworodków i kierownik studiów doktoranckich na Wydziale Nauk o Żywności, Żywieniu i Kulinarstwie Uniwersytetu w Umeå. Współpromotor doktorantki Sofii Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, doktor nauk medycznych, profesor pediatrii, kierownik pediatrycznego oddziału ratunkowego i chorób zakaźnych. Szef szwedzkiej grupy badawczej CAP, podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, z udziałem 35 ośrodków neonatologicznych na całym świecie. Współpromotor doktorantki Sofii Söderquist Kruth.

2. Region Västerbotten (szpital uniwersytecki w Umeå). Doktor Magnus Domellöf jest profesorem neonatologii z doświadczeniem w zakresie badań nad żywieniem noworodków, w tym RCT i badań populacyjnych. Jest przewodniczącym grupy roboczej Szwedzkich Towarzystw Neonatologicznych zajmującej się krajowymi wytycznymi żywieniowymi. Będzie PI w regionie Västerbotten.
3. Region Östergötland (Szpital Uniwersytecki Linköping). Dr Thomas Abrahamsson jest profesorem nadzwyczajnym i neonatologiem z doświadczeniem w prowadzeniu RCT, a także badań nad innym suplementem probiotycznym wśród wcześniaków. Jest członkiem grupy roboczej Szwedzkich Towarzystw Neonatologicznych zajmującej się krajowymi wytycznymi żywieniowymi. Będzie PI w regionie Östergötland.
4. Region Västra Götaland (Szpital Uniwersytecki Sahlgrenska). Anders Elfvin, doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny i neonatolog. Jego badania koncentrowały się głównie na rozwoju NEC i sepsy. Jest członkiem grupy roboczej Szwedzkich Towarzystw Neonatologicznych zajmującej się krajowymi wytycznymi żywieniowymi. Będzie PI w Regionie Västra Götaland.
5. Region Skåne (Szpital Uniwersytecki w Lund). Ingrid Pupp, doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny i neonatolog. Ma duże doświadczenie w pracy nad RCT i badaniami kohortowymi z naciskiem na odżywianie. Jest członkiem grupy roboczej Szwedzkich Towarzystw Neonatologicznych zajmującej się krajowymi wytycznymi żywieniowymi. Będzie PI w Regionie Skåne.
6. Region Uppsala (Szpital Uniwersytecki w Uppsali) Fredrik Ahlson, doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny i neonatolog z wieloletnim doświadczeniem w prowadzeniu badań dotyczących odżywiania wcześniaków. Jest członkiem grupy roboczej Szwedzkich Towarzystw Neonatologicznych zajmującej się krajowymi wytycznymi żywieniowymi. Będzie PI dla Regionu Uppsala.
7. Rigshospitalet Kopenhaga i Glostrup. Lise Aunsholt, doktor nauk medycznych, jest neonatologiem i starszym wykładowcą, a jej badania koncentrują się głównie na żywieniu noworodków. Będzie PI dla Rigshospitalet Copenhagen i Glostrup.
8. Szpital Uniwersytecki w Aarhus Jesper Padkaer Petersem, doktor medycyny, jest starszym neonatologiem. Jest przewodniczącym Duńskiego Rejestru Jakości Noworodków. Będzie PI w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus.
9. Szpital Uniwersytecki w Odense Dr Gitte Zacharissen jest profesorem neonatologii z doświadczeniem w RCT i badaniach populacyjnych z naciskiem na odżywianie. Ona będzie PI dla Szpitala Uniwersyteckiego Odense.

Koordynacja i zarządzanie projektami. Departament Zdrowia Kobiet i Dzieci oraz Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) będą koordynować koordynatora projektu w 100% zaangażowanego w pomoc i koordynację regionalnych i krajowych ośrodków członkowskich, gromadzenia CRF, biobanków i analiz.