Integrazione probiotica nei neonati estremamente pretermine in Scandinavia (PEPS)

Piano di studio

SCOPO E OBIETTIVI Gli studi hanno mostrato risultati conclusivi sulla ridotta incidenza di enterocolite necrotizzante (NEC) nei neonati prematuri nati dopo la 28a settimana di gestazione (1, 2). Tuttavia, la ricerca precedente è stata sottodimensionata per i neonati estremamente pretermine (EPT) e quindi l'efficacia in questo gruppo di neonati non è completamente eluita. Pertanto, le linee guida svedesi per l'integrazione di probiotici nell'assistenza neonatale attualmente escludono i neonati EPT dall'idoneità a ricevere l'integrazione di probiotici (3). In particolare, i neonati EPT sono il gruppo di pazienti con il più alto tasso di mortalità e NEC, e quindi più bisognosi di strategie che possano ridurre questa incidenza (4). Riteniamo che il disegno del nostro studio consentirà di rispondere se l'integrazione di probiotici può essere estesa per includere anche i neonati EPT.

Obiettivo generale L'obiettivo generale è determinare se l'integrazione probiotica precoce può essere utilizzata come intervento nutrizionale prevenibile per ridurre il rischio di NEC e mortalità neonatale tra i neonati EPT (nati meno di 28 settimane gestazionali) utilizzando un disegno di controllo randomizzato in doppio cieco. Verrà inoltre studiato l'effetto dell'integrazione probiotica su altre comuni patologie neonatali. Lo studio sarà condotto presso l'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) presso l'ospedale universitario Karolinska e collaborando con centri neonatali terziari in Svezia e in Danimarca.

Scopo primario

1. Per determinare se l'uso dell'integrazione probiotica ridurrà l'incidenza di un endpoint composito di NEC e mortalità neonatale tra i neonati EPT.

   Obiettivi secondari

2. Determinare se l'integrazione di probiotici ridurrà l'incidenza di NEC.
3. Determinare se l'integrazione di probiotici ridurrà l'incidenza della mortalità neonatale.

3. Determinare se l'integrazione di probiotici ridurrà l'incidenza della sepsi neonatale 4. Determinare se l'integrazione di probiotici ridurrà il tasso di prescrizione e la durata dell'uso di antibiotici durante la degenza ospedaliera.

5. Determinare se l'integrazione di probiotici ridurrà la durata della degenza ospedaliera.

6. Determinare se l'integrazione di probiotici influisce sullo sviluppo del microbioma.

Obiettivi terziari

1. Per valutare se l'integrazione di probiotici ridurrà l'incidenza di intolleranza all'alimentazione enterale.
2. Per valutare la crescita postnatale e la composizione corporea seguendo i partecipanti post-ricovero in terapia intensiva presso il Karolinska University Hospital.

INDAGINE DEL CAMPO La cura dei neonati prematuri è migliorata considerevolmente nell'ultimo decennio. Nonostante ciò, circa il 20% dei neonati EPT (nati

In una revisione sistematica e meta-analisi del 2021 che riassume 45 studi che includevano 12.320 neonati, è stato osservato che una combinazione di Bifidobacterium e Lactobacillus era associata a un tasso inferiore del 54% di NEC e a un tasso inferiore del 44% di mortalità totale (1) . Lo studio ProPrems, condotto in Australia e Nuova Zelanda, ha randomizzato 1099 bambini nati

DISEGNO DELLO STUDIO Condurremo uno studio randomizzato in doppio cieco per testare l'effetto dell'integrazione di probiotici sull'incidenza di NEC e sulla mortalità neonatale. Lo studio sarà condotto presso l'ospedale universitario Karolinska di Solna e Huddinge e altre 10 unità neonatali terziarie in Svezia e Danimarca. Lo studio sarà progettato in conformità con le raccomandazioni per gli studi interventistici dello SPIRIT Statement (9) e delle linee guida CONSORT Standards for Reporting of Trials (10).

POPOLAZIONE Per tutti gli studi nell'attuale proposta, adatteremo uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato e basato su registro che esamina l'effetto dell'integrazione di probiotici sui neonati EPT. Recluteremo neonati EPT, nati tra le 22 0/7 e le 27 6/7 settimane di gestazione. Il periodo di reclutamento sarà compreso tra agosto 2022 e giugno 2026 o fino a quando non sarà stato incluso un numero sufficiente di pazienti. I neonati saranno reclutati entro 72 ore dalla nascita, i tutori legali saranno informati dello studio e invitati a partecipare. Il consenso informato scritto verrà recuperato prima dell'inclusione. Saranno esclusi i pazienti con complicanze gravi e basse possibilità di sopravvivenza o anomalie congenite maggiori o pazienti che partecipano ad altri studi con misure di esito uguali o sovrapposte.

L'inclusione dei pazienti nella sperimentazione sarà effettuata in Svezia e Danimarca in dieci diversi ospedali, il paziente potrà tuttavia essere ricollocato in altri ospedali durante la sperimentazione. In caso di trasferimento prima del completamento (34w GA) la prosecuzione dell'intervento o del controllo sarà concessa sotto la supervisione dell'ospedale di riferimento. Gli ospedali inclusi in Svezia sono il Karolinska University Hospital di Solna e Huddinge, lo Skåne University Hospital, il Sahlgrenska University Hospital, il Linköping University Hospital, l'Umeå University Hospital e l'Uppsala University Hospital. Gli ospedali inclusi in Danimarca sono Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital e Odense University Hospital. L'inclusione del paziente inizierà nell'agosto del 2022 e si prolungherà approssimativamente fino a dicembre del 2026 o fino a quando non sarà stato incluso un numero sufficiente di pazienti.

Iscrizione, randomizzazione e accecamento I medici contatteranno i genitori per l'arruolamento durante le prime 48 ore dopo il parto o prima della nascita, se appropriato. Dopo che i genitori hanno dato il consenso scritto e il paziente ha ricevuto un ID dello studio, il tutore legale verrà assegnato in modo casuale al gruppo di intervento o di controllo in modo 1:1. La randomizzazione verrà effettuata entro 24 ore dopo che i genitori hanno dato il consenso scritto. Lo studio sarà in doppio cieco. La preparazione per il gruppo di intervento e di controllo sarà effettuata da assistenti infermieri che lavorano nella cucina della nutrizione dove viene preparata la nutrizione enterale per tutti i pazienti delle UTIN in Svezia. Pertanto, i team medici e infermieristici che si prendono cura dei bambini, così come i ricercatori partecipanti, non saranno a conoscenza del tipo di integrazione e non sapranno se il gruppo A o B sta ricevendo il supplemento probiotico. Vedere la descrizione dettagliata del processo di arruolamento, randomizzazione e accecamento alla voce "Materiale: selezione dei pazienti - popolazione, campione".

INTERVENTO Il prodotto di intervento, commercialmente noto come ProPrems®, è una combinazione di (un miliardo di batteri liofilizzati per 0,5 g in una polvere a base di maltodestrina: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 milioni, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 milioni e Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 milioni. L'integrazione di probiotici o latte materno puro verrà somministrata per sonda gastrica e inizierà quando il bambino tollera almeno 3 ml di latte materno per pasto. Per il gruppo di intervento, la dose standard di 0,5 grammi sarà miscelata con 3 ml di latte materno. Se il latte materno della madre è disponibile questo verrà utilizzato come prima scelta, in caso contrario verrà utilizzato il latte materno donato. La dose verrà somministrata una volta al giorno fino a 34 settimane di età gestazionale e non cambierà con l'aumentare dell'età e del peso. Se i mangimi enterali e i supplementi probiotici non sono tollerati dopo l'inizio e devono essere interrotti o ridotti al di sotto di 3 ml/pasto, l'integrazione sarà sospesa e ricominciata solo quando il bambino tollererà nuovamente 3 ml per pasto.

CONTROLLO Il gruppo di controllo riceverà 3 ml di latte materno della madre o di latte materno donato senza l'integrazione probiotica e somministrato tramite sondino gastrico. Questo può tuttavia essere somministrato come bolo o alimentazione continua secondo la strategia di alimentazione locale.

ESITO Le variabili di esito primarie sono il tasso di NEC e la mortalità complessiva. Gli esiti secondari sono l'incidenza di sepsi, la durata della degenza ospedaliera, l'uso di antibiotici. Gli esiti terziari includono la tolleranza alimentare, la crescita e la composizione corporea dopo la dimissione dall'ospedale.

DOMANDE DELLA RICERCA Obiettivo primario e obiettivo secondario 1 e 2: l'integrazione di probiotici riduce l'incidenza di un endpoint composito di NEC e mortalità neonatale tra i neonati EPT? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, in tutti i siti. Raccolta dati: l'incidenza di NEC e la mortalità saranno registrate e recuperate dal registro svedese di qualità neonatale (SNQ).

L'incidenza di NEC sarà definita in base allo stadio di Bell II e superiore. Lo stadio Bell II include segni clinici con sintomi addominali e reperti radiologici. Lo stadio III comprende i risultati dello stadio II oltre a gravi condizioni cliniche come la necessità di intubazione e/o la necessità di un intervento chirurgico. L'incidenza registrata di NEC in SNQ sarà valutata da un neonatologo prima dell'inclusione nelle analisi e deve includere quanto segue:

1. Sintomi addominali in relazione all'episodio NEC
2. Reperti radiologici
3. Possibili diagnosi differenziali
4. Chirurgia addominale Analisi dei dati: rischio relativo (RR) e intervalli di confidenza al 95% (IC) utilizzando la regressione logistica standardizzata (vedere "METODI STATISTICI" per ulteriori informazioni.

Obiettivo secondario 3: L'integrazione di probiotici riduce l'incidenza della sepsi neonatale? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, in tutti i siti. Raccolta dati: l'incidenza della sepsi neonatale sarà registrata e recuperata da SNQ.

L'incidenza di sepsi sarà definita come sepsi dimostrata da emocoltura e/o risposta infiammatoria di laboratorio se almeno uno dei seguenti deve essere confermato:

1. LPK < 5 o > 20 (x109 cellule/L)
2. TPK < 100 (x109 cellule/L)
3. CRP > 15 mg/L Analisi dei dati: RR e IC 95% utilizzando la regressione logistica standardizzata.

Obiettivo secondario 4: l'integrazione di probiotici riduce il tasso di prescrizione e la durata dell'uso di antibiotici durante la degenza ospedaliera? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, in tutti i siti. Raccolta dati: la prescrizione e la durata degli antibiotici saranno registrate e recuperate da SNQ.

Analisi dei dati: RR e 95% CI utilizzando la regressione logistica standardizzata.

Obiettivo secondario 5: L'integrazione di probiotici riduce la durata della degenza ospedaliera? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, in tutti i siti. Raccolta dati: la durata (numero di giorni) della degenza ospedaliera sarà registrata e recuperata da SNQ.

Analisi dei dati: variazione della durata media e IC 95% utilizzando la regressione lineare.

Obiettivo secondario 6: L'integrazione di probiotici influenza lo sviluppo del microbioma intestinale? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, primi 100 neonati inclusi, in tutti i siti.

Raccolta dati: campioni fecali raccolti direttamente dopo l'inclusione, 14 giorni di vita, 34 settimane di età gestazionale e 12 mesi di età corretta.

Analisi dei dati: differenze nel microbioma intestinale tra intervento e gruppo di controllo.

Obiettivo terziario 1: L'integrazione di probiotici riduce l'incidenza di intolleranza all'alimentazione enterale durante il periodo di intervento? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane di gestazione, Karolinska University Hospital di Solna e Huddinge.

Raccolta dati: la valutazione giornaliera dell'apporto nutrizionale, compreso il contenuto di macro e micronutrienti e il tipo di prodotto nutrizionale, sarà calcolata e recuperata dal programma di calcolo nutrizionale (Nutrium.se). La misurazione dell'effetto primario è di giorni fino alla completa alimentazione enterale.

Analisi dei dati: RR e 95% CI utilizzando la regressione logistica standardizzata.

Obiettivo terziario 2: l'integrazione di probiotici migliora la crescita (aumento di peso, lunghezza e circonferenza cranica) durante il periodo di intervento? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane di gestazione, Karolinska University Hospital di Solna e Huddinge.

Raccolta dati: misurazione debole di peso, lunghezza e circonferenza cranica durante l'intervento in corso, incluso il punteggio di deviazione standard (SDS) nella curva di crescita.

Analisi dei dati: variazione della SDS media e IC 95% utilizzando la regressione lineare. Obiettivo terziario 3: l'integrazione di probiotici migliora la crescita postnatale dopo la dimissione dall'ospedale? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane gestazionali, in tutti i siti in Svezia.

Raccolta dati: peso, lunghezza e circonferenza cranica, compreso il punteggio Z nella curva di crescita, a 40 settimane di età gestazionale, età corretta di 1 anno, età corretta di 2,5 anni e 5,5 anni di età. Questo verrà registrato e recuperato da SNQ. Tutte le misurazioni della crescita vengono effettuate secondo la routine clinica quando i pazienti partecipano al programma nazionale di follow-up neonatale nei tempi sopra indicati.

Analisi dei dati: variazione della SDS media e IC 95% utilizzando la regressione lineare. Obiettivo terziario 4: L'integrazione di probiotici influisce sulla composizione corporea al follow-up durante i primi 6 mesi di vita? Partecipanti: neonati EPT, da 22 0/7 a 26 6/7 settimane di gestazione, Karolinska University Hospital di Solna e Huddinge.

Raccolta dati: composizione corporea (utilizzando PeaPod) misurata a 40 settimane di gestazione ea tre mesi di età corretta.

Analisi dei dati: variazione della massa grassa e magra media e IC 95% utilizzando la regressione lineare.

Tutte le variabili raccolte dalle cartelle cliniche saranno registrate in un modulo elettronico di case report.

Campioni fecali

I campioni fecali per identificare e analizzare possibili differenze nella flora intestinale tra il gruppo di intervento e quello di controllo saranno raccolti in tutti gli ospedali svedesi nei seguenti momenti:

• Subito dopo l'inclusione ± 2 giorni
• 14 ± 2 giorni di età gestazionale
• 34 settimane ± 2 giorni di età gestazionale
• Età corretta 12 mesi ± 2 settimane

I campioni saranno raccolti dall'infermiere e conservati immediatamente a -20º C o -80º C. Non appena possibile, i campioni devono essere trasferiti congelati in un congelatore a -80º C prima del trasferimento alla Biobanca. La composizione microbica sarà analizzata utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS). Oltre alla tradizionale profilazione del microbiota utilizzando un approccio 16S seq, applicheremo anche il sequenziamento metagenomico shotgun su una selezione di campioni per ottenere informazioni sui geni funzionali nel microbioma. Abbiamo accesso alla piattaforma Illumina Novaseq per questo scopo e abbiamo sviluppato una pipeline per analisi su larga scala dei dati dei fucili. L'estrazione del DNA, la preparazione della libreria di sequenziamento e il sequenziamento si svolgeranno presso il Center for Translational Microbiome Research (CTMR)

MATERIALE: SELEZIONE DEI PAZIENTI - POPOLAZIONE, CAMPIONE Popolazione e periodo di studio La popolazione dello studio includerà neonati estremamente pretermine (nati tra 22+0 - 27+6 settimane di età gestazionale) approssimativamente tra dicembre 2022 e dicembre 2026 o fino a quando non sarà stato incluso un numero sufficiente di pazienti .

Gestione delle differenze nella routine di trattamento/pratica clinica Per evitare il rischio di differenze nella routine di trattamento, la randomizzazione sarà stratificata per centro. Inoltre, la raccolta dei dati dai registri includerà variabili importanti nella cura del paziente neonatale che possono variare tra i centri, come le strategie di fortificazione, il regime dei fluidi, l'approccio all'instabilità emodinamica, le strategie antibiotiche, le strategie per la chiusura del PDA e il supporto del ventilatore, altro?

Inclusione e randomizzazione I medici contatteranno i tutori legali per l'arruolamento durante le prime 48 ore dopo il parto o prima della nascita. I tutori legali riceveranno informazioni verbali e scritte sullo studio. Dopo che i tutori legali hanno dato il consenso scritto, il paziente verrà assegnato in modo casuale al gruppo di intervento o di controllo. La randomizzazione verrà effettuata entro 24 ore dal consenso scritto. L'assegnazione all'intervento o al gruppo di controllo verrà effettuata utilizzando il software di randomizzazione Randomize.net. La randomizzazione sarà effettuata dal ricercatore principale di ciascun ospedale. La randomizzazione sarà stratificata per centro e sesso. La raccolta e l'analisi dei dati saranno effettuate utilizzando un codice di trattamento binario per mantenere l'allocazione di gruppo dell'accecamento fino a quando i risultati non saranno finalizzati. Il paziente verrà assegnato al gruppo A o al gruppo B.

Blinding Lo studio sarà in doppio cieco. La preparazione al gruppo di intervento e di controllo sarà effettuata dagli assistenti infermieri che lavorano nella "cucina della nutrizione" dove viene preparata la nutrizione enterale per tutti i pazienti delle UTIN. Pertanto, i team medici e infermieristici che si prendono cura dei bambini, così come tutti i ricercatori, saranno accecati e non avranno conoscenza del tempo che il gruppo A o B sta ricevendo il supplemento probiotico. Un codice decifrato con informazioni se il gruppo A e B stanno ricevendo l'integratore probiotico verrà tenuto chiuso nella cucina della nutrizione. L'assistente infermiera utilizzerà questo codice per sapere quale latte preparare. Prima dell'inizio dello studio, tutti gli assistenti infermieri che lavorano nella cucina della nutrizione devono leggere un opuscolo informativo e firmare un contratto in cui dichiarano di aver letto le informazioni e di non diffondere informazioni sull'assegnazione del gruppo. Le stesse norme si applicheranno per la frazione di pazienti trasferite prima delle 34 settimane di età gestazionale in ospedali diversi dal centro di studio primario.

DIMENSIONE E POTENZA DEL CAMPIONE STIMATE Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'incidenza media svedese di NEC e mortalità nei neonati EPT. La Danimarca ha un'incidenza comparabile di NEC e mortalità tra i neonati EPT. Poiché la maggior parte dei neonati nati da EPT muore durante i primi 2-3 giorni di vita, calcoliamo il tasso di mortalità a partire dal terzo giorno di vita poiché questo è il tempo stimato in cui i pazienti saranno esposti al trattamento di intervento. Sulla base dei dati aggregati sul tasso di incidenza dei dati SNQ degli anni 2019, 2020 e 2021, abbiamo considerato un tasso di base del 18% di esito composito di NEC e mortalità, con una sovrapposizione stimata del 9%.

Stimiamo un tasso di riduzione del 30% poiché questo è stato considerato clinicamente rilevante ed era anche il tasso di riduzione del rischio di NEC osservato nello studio ProPrems (6). Con l'analisi del rischio relativo per l'analisi della potenza, ipotizzando un livello significativo di 0,05 e un tasso di riduzione del 30% con un'analisi ad interim basata su un limite di Pocock a 1/3, 2/3 e 100% delle informazioni. L'arruolamento proposto di 1620 pazienti avrà una potenza sufficiente (80%) per testare le nostre ipotesi. L'inclusione dei pazienti si prolungherà fino a quando questo numero di pazienti non sarà stato incluso. Supponendo un tasso di consenso dell'80%, ci aspetteremmo di arruolare 1620 soggetti in tre anni e otto mesi.

METODI STATISTICI Obiettivo primario 1 e obiettivi secondari 1-3. Nella nostra analisi iniziale, confronteremo le caratteristiche di base della popolazione in studio in base all'assegnazione dell'intervento randomizzato per garantire che l'equilibrio sia stato raggiunto dalla randomizzazione. Riporteremo la media (deviazione standard [SD]) o la mediana (primo quartile, terzo quartile) per le variabili continue e il conteggio e le percentuali per le variabili categoriali.

Il primario analizza il campione per intenzione di trattare (ITT), inclusi tutti i soggetti che sono stati randomizzati nello studio. Verrà utilizzata una regressione logistica standardizzata grezza e aggiustata per più variabili per calcolare il rischio relativo (RR) e l'intervallo di confidenza al 95% (CI) per stimare l'effetto dell'integrazione di probiotici sul rischio di NEC e sulla mortalità totale (obiettivo primario) come nonché NEC, mortalità totale e sepsi neonatale separatamente (obiettivi secondari 1-3). La randomizzazione sarà stratificata sul sito e sul sesso e quindi l'analisi si adatterà almeno a queste variabili prima della standardizzazione, sebbene possano essere incluse altre variabili. La decisione di includere altre variabili di aggiustamento si baserà sulla conoscenza degli esperti e sarà decisa e finalizzata prima di qualsiasi modello di regressione per la raccolta dei dati. Tutte le analisi intermedie utilizzeranno lo stesso metodo. Verrà inoltre eseguita un'analisi per protocollo che tiene conto della non conformità. Tutte le analisi dei dati utilizzeranno il software STATA e R. Un valore p bilaterale di 0,05 sarà considerato una prova significativa dell'effetto dell'intervento.

Obiettivo secondario 4 e 5: l'effetto dell'integrazione di probiotici sul tasso di prescrizione e sulla durata dell'uso di antibiotici durante la degenza ospedaliera (obiettivo secondario 4) e la durata della degenza ospedaliera (obiettivo secondario 5) saranno analizzati utilizzando la regressione logistica standardizzata e il modello di regressione lineare .

Obiettivo secondario 6: Verrà studiato l'effetto dell'integrazione di probiotici sul microbioma intestinale confrontando la diversità alfa e beta dei campioni di microbiota. La diversità alfa misura la diversità media all'interno di un campione; la diversità beta implica un confronto delle diversità tra i campioni e verrà visualizzata come una coordinata principale o un grafico di analisi dei componenti.

Obiettivo terziario 1-3: utilizzeremo la regressione logistica standardizzata per stimare il rischio di intolleranza all'alimentazione enterale (obiettivo terziario 1) e il modello di regressione lineare per stimare i cambiamenti nella crescita (peso, lunghezza e circonferenza cranica) durante la degenza ospedaliera (obiettivo terziario 2 ), crescita dopo la dimissione dall'ospedale (obiettivo terziario 3) e composizione corporea (obiettivo terziario 4).

Lo statistico responsabile del progetto è Erin Gabriel, Professore Associato in Biostatistica, Università di Copenhagen e Karolinska Institutet.

ORGANIZZAZIONE DEL PROGETTO

A questa sperimentazione collaboreranno le seguenti regioni e ricercatori:

1. Regione Stoccolma (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) e Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, è il ricercatore principale (PI), sviluppatore del progetto e supervisore principale della studentessa di dottorato Sofia Söderquist Kruth che lavora al progetto. Il suo ruolo è coordinare la sperimentazione, garantire un ambiente di ricerca sicuro e amichevole, garantire il finanziamento della sperimentazione, strutturare la gestione dei dati, finalizzare i risultati delle sperimentazioni, preparare il manoscritto degli endpoint primari e secondari e facilitare il progresso. Alexander Rakow è attualmente coinvolto in due grandi studi multicentrici ed è PI per i siti di Stoccolma. È un neonatologo consulente senior e direttore clinico presso l'Unità Medica di Neonatologia, contribuendo così come il principale esperto clinico del settore. Dedicherà almeno il 20% del suo tempo a questo progetto che concorda con la sua organizzazione.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, è una ricercatrice senior presso l'Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), il Dept of Global Public Health, il Karolinska Institutet, e il Brigham and Women's Hospital e la Harvard Medical School di Boston che utilizzano studi randomizzati controllati per fornire alta qualità evidenza di complesse relazioni nutrizionali e patologiche. Correlatore della dottoranda Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, dietista registrata, docente senior, ricercatrice nel campo della nutrizione neonatale e direttrice degli studi di dottorato presso il Dipartimento di scienze alimentari, nutrizionali e culinarie, Università di Umeå. Correlatore della dottoranda Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, professore di pediatria, capo dell'emergenza pediatrica e malattie infettive. Capo del gruppo svedese CAP-trial, uno studio in doppio cieco controllato con placebo, che coinvolge 35 centri neonatali in tutto il mondo. Correlatore della dottoranda Sofia Söderquist Kruth.

2. Regione Västerbotten (ospedale universitario di Umeå). Magnus Domellöf, MD, PhD è professore di Neonatologia con esperienza nella ricerca sulla nutrizione neonatale, inclusi RCT: se studi basati sulla popolazione. È presidente del gruppo di lavoro delle società neonatali svedesi per le linee guida nutrizionali nazionali. Sarà PI per la regione Västerbotten.
3. Regione Östergötland (ospedale universitario di Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD è Professore Associato e neonatologo con esperienza nella conduzione di RCT: oltre alla ricerca su un altro integratore probiotico tra i neonati prematuri. È membro del gruppo di lavoro delle società neonatali svedesi per le linee guida nutrizionali nazionali. Sarà PI per la regione Östergötland.
4. Regione Västra Götaland (Sahlgrenska University Hospital). Anders Elfvin, MD, PhD Professore associato e neonatologo. Le sue ricerche si sono concentrate principalmente sullo sviluppo di NEC e sepsi. È membro del gruppo di lavoro delle società neonatali svedesi per le linee guida nutrizionali nazionali. Sarà PI per la regione Västra Götaland.
5. Regione Skåne (ospedale universitario di Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD Professore Associato e neonatologo. Ha una grande esperienza lavorando su RCT: se studi di coorte con focus nutrizionale. È membro del gruppo di lavoro delle società neonatali svedesi per le linee guida nutrizionali nazionali. Sarà PI per la regione Skåne.
6. Regione Uppsala (Ospedale universitario di Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Professore associato e neonatologo con molti anni di esperienza nella conduzione di ricerche nutrizionali sui neonati prematuri. È membro del gruppo di lavoro delle società neonatali svedesi per le linee guida nutrizionali nazionali. Sarà PI per la regione Uppsala.
7. Rigshospitalet Copenaghen e Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, è una neonatologa e docente senior e ha concentrato la sua ricerca principalmente sulla nutrizione neonatale. Sarà la PI per Rigshospitalet Copenhagen e Glostrup.
8. L'ospedale universitario di Aarhus Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, è un neonatologo senior. È il presidente del Danish Neonatal Quality Register. Sarà il PI per l'ospedale universitario di Aarhus.
9. Odense University Hospital Gitte Zacharissen MD, PhD è Professore di Neonatologia con esperienza di RCT: se ricerca basata sulla popolazione con focus nutrizionale. Sarà la PI per l'ospedale universitario di Odense.

Coordinamento e direzione lavori. Il Dipartimento per la salute delle donne e dei bambini e il Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) coordineranno il coordinatore del progetto 100% dedicato al progetto aiuterà e coordinerà i siti membri regionali e nazionali, la raccolta CRF, il biobancaggio e l'analisi.