Probiotická suplementace u extrémně předčasně narozených dětí ve Skandinávii (PEPS)

Studijní plán

ÚČEL A CÍLE Studie prokázaly nezvratné výsledky o sníženém výskytu nekrotizující enterokolitidy (NEC) u předčasně narozených dětí narozených po 28. gestačním týdnu (1, 2). Předchozí výzkum byl však u extrémně předčasně narozených (EPT) kojenců podhodnocen, a proto není účinnost u této skupiny kojenců plně objasněna. Švédské pokyny pro suplementaci probiotik v novorozenecké péči proto v současné době vylučují kojence EPT z toho, aby mohli dostávat probiotické doplňky (3). Zejména kojenci EPT jsou skupinou pacientů s nejvyšší mortalitou a mírou NEC, a proto nejvíce potřebují strategie, které mohou tuto incidenci snížit (4). Věříme, že design naší studie umožní odpovědět na otázku, zda lze probiotickou suplementaci rozšířit i na kojence EPT.

Celkový cíl Celkovým cílem je určit, zda lze včasnou probiotickou suplementaci použít jako preventivní nutriční intervenci ke snížení rizika NEC a novorozenecké úmrtnosti u kojenců EPT (narozených před 28. gestačním týdnem) pomocí dvojitě zaslepeného randomizovaného kontrolního uspořádání. Bude také studován vliv probiotického doplňku na další běžné novorozenecké morbidity. Studie bude provedena na neonatální jednotce intenzivní péče (NICU) v Karolinska University Hospital a spolupracujících terciárních neonatologických centrech ve Švédsku a v Dánsku.

Primární cíl

1. Zjistit, zda použití probiotické suplementace sníží výskyt složeného cílového ukazatele NEC a novorozenecké úmrtnosti u kojenců EPT.

   Sekundární cíle

2. Zjistit, zda suplementace probiotik sníží výskyt NEC.
3. Zjistit, zda suplementace probiotik sníží výskyt neonatální mortality.

3. Zjistit, zda suplementace probiotik sníží výskyt neonatální sepse. 4. Zjistit, zda suplementace probiotik sníží míru preskripce a délku užívání antibiotik během pobytu v nemocnici.

5. Zjistit, zda suplementace probiotik zkrátí dobu hospitalizace.

6. Zjistit, zda suplementace probiotik ovlivňuje vývoj mikrobiomu.

Terciární cíle

1. Posoudit, zda suplementace probiotik sníží výskyt intolerance enterální výživy.
2. Posoudit postnatální růst a složení těla sledováním účastníků po hospitalizaci na JIP ve Fakultní nemocnici Karolinska.

PRŮZKUM OBORU Péče o předčasně narozené děti se v posledním desetiletí výrazně zlepšila. Navzdory tomu asi 20 % EPT kojenců (nar

V systematickém přehledu a metaanalýze z roku 2021 shrnující 45 studií zahrnujících 12 320 kojenců bylo pozorováno, že kombinace Bifidobacterium a Lactobacillus byla spojena s o 54 % nižší mírou NEC a o 44 % nižší mírou celkové mortality (1). . Studie ProPrems provedená v Austrálii a na Novém Zélandu randomizovala 1099 narozených dětí

NÁVRH STUDIE Provedeme dvojitě zaslepenou randomizovanou studii testující účinek suplementace probiotik na výskyt NEC a neonatální mortalitu. Studie bude provedena v Karolinska University Hospital v Solna a Huddinge a na 10 dalších terciárních novorozeneckých jednotkách ve Švédsku a Dánsku. Studie bude navržena v souladu s doporučeními pro intervenční studie v prohlášení SPIRIT (9) a v pokynech CONSORT (10) v Konsolidovaných standardech pro vykazování studií.

POPULACE Pro všechny studie v tomto návrhu přizpůsobíme dvojitě zaslepenou multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii založenou na registru zkoumající účinek suplementace probiotiky u kojenců EPT. Přijmeme děti EPT narozené mezi 22. 0/7 a 27. 6/7 týdnem těhotenství. Období náboru bude mezi srpnem 2022 a červnem 2026 nebo dokud nebude zahrnut dostatek pacientů. Kojenci budou přijati do 72 hodin od narození, zákonní zástupci budou informováni o studii a požádáni o účast. Před zařazením bude získán informovaný písemný souhlas. Pacienti se závažnými komplikacemi a nízkou šancí na přežití nebo závažnými vrozenými abnormalitami nebo pacienti účastnící se jiné studie se stejnými nebo překrývajícími se výsledky budou vyloučeni.

Zařazení pacientů do studie bude provedeno ve Švédsku a Dánsku v deseti různých nemocnicích, pacient však může být během studie přemístěn do jiných nemocnic. V případě přemístění před dokončením (34w GA) bude pokračování intervence nebo kontroly povoleno pod dohledem doporučující nemocnice. Zahrnuty nemocnice ve Švédsku jsou Karolinska University Hospital v Solna a Huddinge, Skåne University Hospital, Sahlgrenska University Hospital, Linköping University Hospital, Umeå University Hospital a Uppsala University Hospital. Mezi nemocnice v Dánsku patří Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital a Odense University Hospital. Zařazování pacienta bude zahájeno v srpnu 2022 a prodlouží se přibližně do prosince 2026 nebo do zařazení dostatečného počtu pacientů.

Zařazení, randomizace a zaslepení Kliničtí lékaři se obrátí na rodiče, aby je zapsali během prvních 48 hodin po porodu nebo v případě potřeby před porodem. Poté, co rodiče dají písemný souhlas a pacient obdrží ID studie, bude zákonný zástupce náhodně přidělen do intervenční nebo kontrolní skupiny v poměru 1:1. Randomizace bude provedena do 24 hodin poté, co rodiče dají písemný souhlas. Studie bude dvojitě zaslepená. Přípravu na intervenční a kontrolní skupinu budou provádět pomocné sestry pracující v nutriční kuchyni, kde se připravuje enterální výživa pro všechny pacienty na JIP ve Švédsku. Lékařské a ošetřovatelské týmy, které se starají o kojence, stejně jako zúčastnění výzkumníci tedy nebudou vědět o typu suplementace a nebudou mít informace o tom, zda skupina A nebo B dostává probiotický doplněk. Viz podrobný popis procesu zařazování, randomizace a zaslepení pod nadpisem „Materiál: Výběr pacientů – populace, vzorek“.

INTERVENCE Intervenční produkt, komerčně známý jako ProPrems®, je kombinací (jedna miliarda lyofilizovaných bakterií na 0,5 g v prášku na bázi maltodextrinu: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 milionů, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 milionů a Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 milionů. Suplementace probiotik nebo čistého mateřského mléka bude podávána žaludeční sondou a začíná, když kojenec toleruje alespoň 3 ml mateřského mléka na jídlo. Pro intervenční skupinu bude standardní dávka 0,5 gramu smíchána s 3 ml mateřského mléka. Pokud je mateřské mléko matky k dispozici, použije se jako první volba, pokud ne, použije se darované mateřské mléko. Dávka bude podávána jednou denně až do 34. týdne gestačního věku a nebude se měnit s rostoucím věkem a hmotností. Pokud enterální výživa a probiotická suplementace nejsou po zahájení tolerovány a musí být vysazeny nebo sníženy pod 3 ml/jídlo, suplementace bude pozastavena a znovu zahájena, až když kojenec opět toleruje 3 ml na jídlo.

KONTROLA Kontrolní skupina dostane 3 ml mateřského mléka matky nebo darovaného mateřského mléka bez probiotického doplňku a podávané žaludeční sondou. To však může být podáváno jako bolus nebo pokračování v podávání podle místní strategie podávání.

VÝSLEDEK Primárními výstupními proměnnými jsou míra NEC a celková mortalita. Sekundárními výstupy jsou výskyt sepse, délka hospitalizace, užívání antibiotik. Terciární výsledky zahrnují toleranci krmení a růst a složení těla po propuštění z nemocnice.

VÝZKUMNÉ OTÁZKY Primární cíl a sekundární cíl 1 a 2: Snižuje probiotická suplementace incidenci složeného cílového parametru NEC a novorozenecké mortality u kojenců EPT? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, na všech místech. Sběr dat: Výskyt NEC a úmrtnost budou registrovány a získány ze švédského registru kvality novorozenců (SNQ).

Incidence NEC bude definována podle Bellova stupně II a výše. Bell stadium II zahrnuje klinické příznaky s břišními příznaky a radiologickými nálezy. Stádium III zahrnuje kromě závažného klinického stavu, jako je potřeba intubace a/nebo potřeba chirurgického zákroku, nálezy ve stádiu II. Registrovaný výskyt NEC u SNQ bude posouzen neonatologem před zařazením do analýz a musí zahrnovat:

1. Břišní příznaky v souvislosti s epizodou NEC
2. Radiologické nálezy
3. Možné diferenciální diagnózy
4. Abdominální chirurgie Analýza dat: Relativní riziko (RR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI) pomocí standardizované logistické regrese (další informace viz "STATISTICKÉ METODY".

Sekundární cíl 3: Snižuje probiotická suplementace výskyt neonatální sepse? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, na všech místech. Sběr dat: Výskyt neonatální sepse bude registrován a získán z SNQ.

Výskyt sepse bude definován jako sepse prokázaná hemokulturou a/nebo laboratorní zánětlivá odpověď, kde musí být potvrzeno alespoň jedno z následujících:

1. LPK < 5 nebo > 20 (x109 buněk/l)
2. TPK < 100 (x109 buněk/l)
3. CRP > 15 mg/l Analýza dat: RR a 95% CI pomocí standardizované logistické regrese.

Sekundární cíl 4: Snižuje probiotická suplementace míru preskripce a délku užívání antibiotik během pobytu v nemocnici? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, na všech místech. Sběr dat: Předepisování a trvání antibiotik budou registrovány a získány z SNQ.

Analýza dat: RR a 95% CI pomocí standardizované logistické regrese.

Sekundární cíl 5: Zkracuje suplementace probiotiky dobu hospitalizace? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, na všech místech. Sběr dat: Délka (počet dní) pobytu v nemocnici bude registrována a načtena z SNQ.

Analýza dat: Změna průměrné doby trvání a 95% CI pomocí lineární regrese.

Sekundární cíl 6: Ovlivňuje suplementace probiotik vývoj střevního mikrobiomu? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, prvních 100 včetně kojenců, na všech místech.

Sběr dat: Vzorky stolice odebrané přímo po zařazení, 14 dnů života, 34 týdnů gestačního věku a 12 měsíců korigovaného věku.

Analýza dat: Rozdíly ve střevním mikrobiomu mezi intervenovanou a kontrolní skupinou.

Terciární cíl 1: Snižuje probiotická suplementace výskyt intolerance enterální výživy během intervenčního období? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, Karolinska University Hospital v Solna a Huddinge.

Sběr dat: Denní hodnocení nutričního příjmu včetně obsahu makro- a mikronutrientů a typu nutričního produktu bude vypočítáno a získáno z nutričního výpočetního programu (Nutrium.se). Primární měření účinku je dní do úplného enterálního podání.

Analýza dat: RR a 95% CI pomocí standardizované logistické regrese.

Terciární cíl 2: Zlepšuje probiotická suplementace růst (zvýšení hmotnosti, délky a obvodu hlavy) během období intervence? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, Karolinska University Hospital v Solna a Huddinge.

Sběr dat: Slabé měření hmotnosti, délky a obvodu hlavy během probíhající intervence, včetně skóre standardní odchylky (SDS) v růstové křivce.

Analýza dat: Změna střední hodnoty SDS a 95% CI pomocí lineární regrese. Terciární cíl 3: Zlepšuje suplementace probiotiky postnatální růst po propuštění z nemocnice? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, na všech místech ve Švédsku.

Sběr dat: Hmotnost, délka a obvod hlavy, včetně Z-skóre v růstové křivce, ve 40. týdnu gestačního věku, 1 roku korigovaného věku, 2.5 roku korigovaného věku a 5.5 roku věku. To bude zaregistrováno a načteno z SNQ. Všechna měření růstu se provádějí podle klinické rutiny, když pacienti navštěvují národní neonatální sledovací program ve výše uvedených časových bodech.

Analýza dat: Změna střední hodnoty SDS a 95% CI pomocí lineární regrese. Terciární cíl 4: Ovlivňuje suplementace probiotiky složení těla při sledování během prvních 6 měsíců života? Účastníci: kojenci EPT, 22 0/7 až 26 6/7 gestačních týdnů, Karolinska University Hospital v Solna a Huddinge.

Sběr dat: Složení těla (pomocí PeaPod) měřeno ve 40. gestačním týdnu a ve třech měsících korigovaného věku.

Analýza dat: Změna středního tuku a hmoty bez tuku a 95% CI pomocí lineární regrese.

Všechny proměnné shromážděné ze zdravotnické dokumentace budou zaznamenány do elektronického formuláře kazuistiky.

Vzorky fekálií

Vzorky stolice k identifikaci a analýze možných rozdílů ve střevní flóře mezi intervenovanou a kontrolní skupinou budou odebrány ve všech švédských nemocnicích v následujících časových bodech:

• Přímo po zařazení ± 2 dny
• 14 ± 2 dny gestačního věku
• 34 týdnů ± 2 dny gestačního věku
• 12 měsíců korigovaný věk ± 2 týdny

Vzorky odebere sestra a okamžitě je uloží při -20ºC nebo -80ºC. Vzorky by měly být co nejdříve přemístěny zmrazené do mrazáku -80ºC, než budou přeneseny do Biobanky. Mikrobiální složení bude analyzováno pomocí sekvenování nové generace (NGS). Kromě tradičního profilování mikroflóry pomocí 16S seq přístupu použijeme také brokovnicové metagenomické sekvenování na výběr vzorků, abychom získali informace o funkčních genech v mikrobiomu. Pro tento účel máme přístup k platformě Illumina Novaseq a vyvinuli jsme potrubí pro rozsáhlé analýzy dat brokovnic. Extrakce DNA, příprava sekvenační knihovny a sekvenování bude probíhat v Centru pro výzkum translačního mikrobiomu (CTMR)

MATERIÁL: VÝBĚR PACIENTA – POPULACE, VZOREK Populace a období studie Populace studie bude zahrnovat extrémně předčasně narozené děti (narozené mezi 22+0 - 27+6 týdnem gestačního věku) přibližně mezi prosincem 2022 a prosincem 2026 nebo dokud nebude zahrnut dostatečný počet pacientů .

Řízení rozdílů v rutinní léčbě/klinické praxi Aby se předešlo riziku rozdílů v rutinní léčbě, bude randomizace stratifikována podle centra. Dále bude sběr dat z registrů zahrnovat důležité proměnné v péči o novorozenecké pacienty, které se mohou mezi centry lišit, jako jsou fortifikační strategie, režim tekutin, přístup k hemodynamické nestabilitě, antibiotické strategie, strategie pro uzavření PDA a podpora ventilátoru, další?

Zařazení a randomizace Během prvních 48 hodin po porodu nebo před porodem se lékaři obrátí na zákonné zástupce se žádostí o registraci. O studiu budou zákonní zástupci informováni ústně i písemně. Po písemném souhlasu zákonných zástupců bude pacient náhodně zařazen do intervenční nebo kontrolní skupiny. Randomizace bude provedena do 24 hodin po písemném souhlasu. Přidělení do intervenční nebo kontrolní skupiny bude provedeno pomocí randomizačního softwaru Randomize.net. Randomizaci provede hlavní zkoušející každé nemocnice. Randomizace bude stratifikována podle centra a pohlaví. Sběr dat a analýza budou prováděny pomocí binárního léčebného kódu, aby zůstalo skupinové rozdělení zaslepení, dokud nebudou dokončeny výsledky. Pacient bude zařazen do skupiny A nebo skupiny B.

Zaslepení Studie bude dvojitě zaslepená. Přípravu na intervenční a kontrolní skupinu budou zajišťovat pomocné sestry pracující v „výživové kuchyni“, kde se připravuje enterální výživa pro všechny pacienty na JIP. Lékařské a ošetřovatelské týmy, které se starají o kojence, stejně jako všichni výzkumní pracovníci tak budou zaslepeni a nebudou mít znalosti o počasí, které skupina A nebo B dostává probiotický doplněk. Dešifrovaný kód s informací, zda skupina A a B dostávají probiotický doplněk, bude uchováván uzamčen ve výživové kuchyni. Pomocná sestra bude pomocí tohoto kódu vědět, jaké mléko má připravit. Před zahájením studia si všechny pomocné sestry pracující ve výživové kuchyni musí přečíst informační brožuru a podepsat smlouvu, že si informace přečetly a nebudou šířit informace o rozdělení do skupin. Stejné předpisy budou platit pro část pacientek přemístěných před 34. týdnem gestačního věku do jiných nemocnic, než je primární studijní centrum.

ODHADOVANÁ VELIKOST A VÝKON VZORKU Výpočet velikosti vzorku je založen na švédském průměrném výskytu NEC a úmrtnosti u kojenců EPT. Dánsko má srovnatelný výskyt NEC a úmrtnost mezi kojenci EPT. Protože většina novorozenců narozených EPT umírá během prvních 2-3 dnů života, počítáme úmrtnost od třetího dne života, protože to je odhadovaná doba, po kterou budou pacienti vystaveni intervenční léčbě. Na základě sdružených údajů o míře výskytu z údajů SNQ z let 2019, 2020 a 2021 jsme uvažovali o 18% základní míře složeného výsledku NEC a mortality s odhadovaným 9% překrytím.

Odhadujeme 30% míru snížení, protože to bylo považováno za klinicky relevantní a byla to také míra snížení rizika NEC, která byla pozorována ve studii ProPrems (6). S analýzou relativního rizika pro analýzu síly, za předpokladu významné úrovně 0,05 a 30% míry snížení s prozatímní analýzou založenou na Pocockově hranici na 1/3, 2/3 s a 100 % informací. Navrhovaný zápis 1620 pacientů bude mít dostatečnou sílu (80 %) k testování našich hypotéz. Zařazení pacientů se prodlouží, dokud nebude zahrnut tento počet pacientů. Za předpokladu 80% míry souhlasu bychom očekávali, že za tři roky a osm měsíců zapíšeme 1620 subjektů.

STATISTICKÉ METODY Primární cíl 1 a sekundární cíle 1-3. V naší počáteční analýze porovnáme základní charakteristiky studované populace pomocí randomizované intervence, abychom zajistili, že randomizací bylo dosaženo rovnováhy. U spojitých proměnných uvedeme průměr (směrodatná odchylka [SD]) nebo medián (první kvartil, třetí kvartil) a u kategoriálních proměnných počet a procenta.

Primární analýza analyzuje vzorek s úmyslem léčit (ITT) včetně všech subjektů, které byly ve studii randomizovány. K výpočtu relativního rizika (RR) a 95% intervalu spolehlivosti (CI) bude použita hrubá a více proměnná upravená adj standardizovaná logistická regrese k odhadu účinku probiotické suplementace na riziko NEC a celkovou mortalitu (primární cíl) jako dále NEC, celkovou mortalitu a neonatální sepsi zvlášť (sekundární cíle 1-3). Randomizace bude stratifikována na místě a pohlaví, a proto se analýza před standardizací přizpůsobí alespoň těmto proměnným, i když mohou být zahrnuty i jiné proměnné. Rozhodnutí o zahrnutí dalších proměnných úprav bude založeno na odborných znalostech a bude rozhodnuto a dokončeno před jakýmkoli regresním modelem sběru dat. Všechny průběžné analýzy budou používat stejnou metodu. Bude také provedena analýza podle protokolu, která zohledňuje neshody. Veškeré analýzy dat budou prováděny pomocí softwaru STATA a R. Dvoustranná p-hodnota 0,05 bude považována za významný důkaz efektu intervence.

Sekundární cíl 4 a 5: Pomocí standardizované logistické regrese a lineárního regresního modelu bude analyzován vliv probiotické suplementace na míru preskripce a délku užívání antibiotik během hospitalizace (sekundární cíl 4) a délku hospitalizace (sekundární cíl 5). .

Sekundární cíl 6: Vliv probiotické suplementace na střevní mikrobiom bude zkoumán porovnáním alfa a beta diverzity vzorků mikrobioty. Alfa diverzita měří střední diverzitu ve vzorku; beta diverzita zahrnuje srovnání diverzity mezi vzorky a bude zobrazena jako hlavní graf analýzy souřadnic nebo komponent.

Terciární cíl 1-3: Použijeme standardizovanou logistickou regresi k odhadu rizika intolerance enterální výživy (terciální cíl 1) a lineární regresní model k odhadu změn růstu (hmotnosti, délky a obvodu hlavy) během pobytu v nemocnici (terciární cíl 2 ), růst po propuštění z nemocnice (terciární cíl 3) a složení těla (terciární cíl 4).

Odpovědnou statistikou za projekt je Erin Gabriel, docentka biostatistiky, University of Copenhagen a Karolinska Institutet.

ORGANIZACE PROJEKTU

Na tomto pokusu budou spolupracovat následující regiony a výzkumníci:

1. Region Stockholm (Karolinska University Hospital Solna/Huddinge) a Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, je hlavní řešitel (PI), vývojář projektu a hlavní školitel doktorandky Sofie Söderquist Kruth, která na projektu pracuje. Jeho úlohou je koordinovat studii, zajistit bezpečné a přátelské výzkumné prostředí, zajistit financování studie, správu strukturních dat, finalizaci výsledků studií, ruční přípravu primárních a sekundárních cílů a usnadnit pokrok. Alexander Rakow je v současné době zapojen do dvou velkých multicentrických studií a je PI pro stockholmské závody. Je senior konzultant neonatolog a klinický ředitel na Medical Unit Neonatology, a tím přispívá jako hlavní klinický expert v oboru. Tomuto projektu, který souhlasí s jeho organizací, bude věnovat minimálně 20 % svého času.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, je vedoucí výzkumná pracovnice Dětské nemocnice Astrid Lindgrenové (ALB), oddělení globálního veřejného zdraví, Karolinska Institutet a Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School v Bostonu pomocí randomizovaných kontrolovaných studií, které poskytují vysoce kvalitní důkazy o složitých souvislostech výživy a onemocnění. Spoluškolitel doktorandky Sofie Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, registrovaná dietoložka, docentka, výzkumnice v oblasti novorozenecké výživy a ředitelka doktorského studia na Katedře potravin, výživy a kulinářství Univerzity Umeå. Spoluškolitel doktorandky Sofie Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, profesor pediatrie, vedoucí pediatrické pohotovosti a infekčních nemocí. Vedoucí švédské zkušební skupiny CAP dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, do které bylo zařazeno 35 novorozeneckých center po celém světě. Spoluškolitel doktorandky Sofie Söderquist Kruth.

2. Region Västerbotten (Umeå University Hospital). Magnus Domellöf, MD, PhD je profesorem neonatologie se zkušenostmi v oblasti výzkumu novorozenecké výživy včetně RCT:s a populačních studií. Je předsedou pracovní skupiny švédských novorozeneckých společností pro národní výživové směrnice. Bude PI pro Region Västerbotten.
3. Region Östergötland (Univerzitní nemocnice Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD je docent a neonatolog se zkušenostmi s prováděním RCT:s a také s výzkumem dalšího probiotického doplňku pro předčasně narozené děti. Je členem pracovní skupiny švédských novorozeneckých společností pro národní výživové směrnice. Bude PI pro region Östergötland.
4. Region Västra Götaland (univerzitní nemocnice Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Docent a neonatolog. Jeho výzkum se zaměřil především na rozvoj NEC a sepse. Je členem pracovní skupiny švédských novorozeneckých společností pro národní výživové směrnice. Bude PI pro Region Västra Götaland.
5. Region Skåne (Univerzitní nemocnice Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD docent a neonatolog. Má velké zkušenosti s prací na RCT:s a kohortových studiích s nutričním zaměřením. Je členkou pracovní skupiny švédských novorozeneckých společností pro národní výživové směrnice. Bude PI pro Region Skåne.
6. Region Uppsala (Univerzitní nemocnice Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Docent a neonatolog s mnohaletými zkušenostmi s prováděním výzkumu se zaměřením na výživu u předčasně narozených dětí. Je členem pracovní skupiny švédských novorozeneckých společností pro národní výživové směrnice. Bude PI pro region Uppsala.
7. Rigshospitalet Copenhagen a Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, je neonatoložka a docentka a svůj výzkum zaměřila především na výživu novorozenců. Bude PI pro Rigshospitalet Copenhagen a Glostrup.
8. Aarhus University Hospital Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, je senior neonatolog. Je předsedou dánského registru kvality novorozenců. Bude PI pro univerzitní nemocnici v Aarhusu.
9. Odense University Hospital Gitte Zacharissen MD, PhD je profesorkou neonatologie se zkušenostmi s RCT:s a populačním výzkumem se zaměřením na výživu. Bude hlavní ředitelkou fakultní nemocnice v Odense.

Koordinace a projektové řízení. Oddělení zdraví žen a dětí a Centrum pro Klinisk Barnforskning (CKB) bude koordinovat koordinátora projektu, který se 100% věnuje projektu, bude pomáhat a koordinovat regionální a národní členské stránky, sběr CRF, biobanking a analýzu.