Probiotische suppletie bij extreem premature baby's in Scandinavië (PEPS)

Studie plan

DOEL EN DOELSTELLINGEN Studies hebben overtuigende resultaten opgeleverd over de verminderde incidentie van necrotiserende enterocolitis (NEC) bij te vroeg geboren baby's geboren na 28 weken zwangerschap (1, 2). Eerder onderzoek was echter onvoldoende krachtig voor extreem premature (EPT) baby's en daarom is de werkzaamheid bij deze groep baby's niet volledig geëlueerd. Daarom sluiten de Zweedse richtlijnen voor probiotische suppletie in neonatale zorg momenteel EPT-zuigelingen uit van het in aanmerking komen voor probiotische suppletie (3). Met name EPT-zuigelingen zijn de patiëntengroep met de hoogste mortaliteit en het hoogste NEC-percentage, en hebben dus het meest behoefte aan strategieën die deze incidentie kunnen verminderen (4). We denken dat onze onderzoeksopzet het mogelijk zal maken om te beantwoorden of probiotische suppletie kan worden uitgebreid om ook EPT-zuigelingen op te nemen.

Algemeen doel Het algemene doel is om te bepalen of vroege probiotische suppletie kan worden gebruikt als een vermijdbare voedingsinterventie om het risico op NEC en neonatale sterfte bij EPT-zuigelingen (geboren minder dan 28 zwangerschapsweken) te verminderen met behulp van een dubbelblind gerandomiseerd controleontwerp. Het effect van probiotische supplementen op andere veel voorkomende neonatale morbiditeiten zal ook worden bestudeerd. De studie zal worden uitgevoerd op de neonatale intensive care (NICU) van het Karolinska Universitair Ziekenhuis en samenwerkende tertiaire neonatale centra in Zweden en Denemarken.

Primair doel

1. Om te bepalen of het gebruik van probiotische suppletie de incidentie van een samengesteld eindpunt van NEC en neonatale sterfte onder EPT-zuigelingen zal verminderen.

   Secundaire doelen

2. Om te bepalen of probiotische suppletie de incidentie van NEC zal verminderen.
3. Om te bepalen of probiotische suppletie de incidentie van neonatale sterfte zal verminderen.

3. Bepalen of probiotische suppletie de incidentie van neonatale sepsis zal verminderen. 4. Bepalen of probiotische suppletie het aantal voorschrijven en de duur van antibioticagebruik tijdens ziekenhuisopname zal verminderen.

5. Om te bepalen of suppletie met probiotica de duur van het ziekenhuisverblijf zal verkorten.

6. Om te bepalen of probiotische suppletie de ontwikkeling van het microbioom beïnvloedt.

Tertiaire doelen

1. Om te beoordelen of suppletie met probiotica de incidentie van enterale voedingsintolerantie zal verminderen.
2. Postnatale groei en lichaamssamenstelling beoordelen door deelnemers te volgen na ziekenhuisopname in de NICU in het Karolinska University Hospital.

OVERZICHT VAN HET VELD De zorg voor te vroeg geboren baby's is de afgelopen tien jaar aanzienlijk verbeterd. Desondanks is ongeveer 20% van de EPT-baby's (geboren

In een systematische review en meta-analyse uit 2021 waarin 45 onderzoeken met 12.320 zuigelingen werden samengevat, werd waargenomen dat een combinatie van Bifidobacterium en Lactobacillus geassocieerd was met een 54% lager NEC-percentage en een 44% lager percentage totale mortaliteit (1) . In de ProPrems-studie, uitgevoerd in Australië en Nieuw-Zeeland, werden 1099 baby's willekeurig geboren

STUDIEOPZET We zullen een dubbelblinde, gerandomiseerde studie uitvoeren om het effect van probiotische suppletie op de incidentie van NEC en neonatale mortaliteit te testen. De studie zal worden uitgevoerd in het Karolinska Universitair Ziekenhuis in Solna en Huddinge en 10 andere tertiaire neonatale afdelingen in Zweden en Denemarken. De proef zal worden opgezet in overeenstemming met de aanbevelingen voor interventionele proeven door de SPIRIT-verklaring (9) en Consolidated Standards for Reporting of Trials CONSORT-richtlijnen (10).

POPULATIE Voor alle onderzoeken in het huidige voorstel zullen we een dubbelblinde multicenter gerandomiseerde gecontroleerde en op register gebaseerde studie aanpassen die het effect van probiotische suppletie op EPT-zuigelingen onderzoekt. We zullen EPT-baby's rekruteren, geboren tussen 22 0/7 en 27 6/7 weken zwangerschap. De wervingsperiode is tussen augustus 2022 en juni 2026 of totdat er voldoende patiënten zijn geïncludeerd. Baby's worden binnen 72 uur na de geboorte geworven, wettelijke voogden worden geïnformeerd over het onderzoek en gevraagd om deel te nemen. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal voorafgaand aan opname worden opgehaald. Patiënten met ernstige complicaties en een lage overlevingskans of ernstige aangeboren afwijkingen of patiënten die deelnemen aan een ander onderzoek met dezelfde of overlappende uitkomstmaten worden uitgesloten.

De opname van patiënten in het onderzoek zal worden uitgevoerd in Zweden en Denemarken in tien verschillende ziekenhuizen, de patiënt kan tijdens het onderzoek echter worden overgeplaatst naar andere ziekenhuizen. Bij verhuizing vóór voltooiing (34w GA) wordt voortzetting van de ingreep of controle toegestaan ​​onder toezicht van het verwijzende ziekenhuis. Inbegrepen ziekenhuizen in Zweden zijn Karolinska Universitair Ziekenhuis in Solna en Huddinge, Skåne Universitair Ziekenhuis, Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis, Linköping Universitair Ziekenhuis, Umeå Universitair Ziekenhuis en Uppsala Universitair Ziekenhuis. Inbegrepen ziekenhuizen in Denemarken zijn Rigshospitalet Copenhagen, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus University Hospital en Odense University Hospital. De inclusie van patiënten start in augustus 2022 en duurt ongeveer tot december 2026 of totdat er voldoende patiënten zijn geïncludeerd.

Inschrijving, randomisatie en blindering Artsen zullen de ouders benaderen voor inschrijving gedurende de eerste 48 uur postpartum of prenataal indien van toepassing. Nadat de ouders schriftelijke toestemming hebben gegeven en de patiënt een Studie-ID heeft gekregen, wordt de wettelijke voogd willekeurig 1:1 toegewezen aan de interventie- of controlegroep. Randomisatie vindt plaats binnen 24 uur nadat de ouders schriftelijke toestemming hebben gegeven. Het onderzoek zal dubbelblind zijn. De voorbereiding op de interventie- en controlegroep zal worden gedaan door assistent-verpleegkundigen die werkzaam zijn in de voedingskeuken waar de enterale voeding wordt bereid voor alle patiënten op NICU's in Zweden. De medische en verpleegkundige teams die voor de baby's zorgen, evenals de deelnemende onderzoekers, zullen dus niet op de hoogte zijn van het type suppletie en zullen niet weten of groep A of B het probiotische supplement krijgt. Zie gedetailleerde beschrijving over inschrijving, randomisatie- en blinderingsproces onder kopje "Materiaal: Patiëntselectie - populatie, steekproef".

INTERVENTIE Het interventieproduct, in de handel bekend als ProPrems®, is een combinatie van (een miljard gevriesdroogde bacteriën per 0,5 g in een poeder op basis van maltodextrine: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 miljoen, Bifidobacterium lactis (BB-12® ) 350 miljoen, en Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 miljoen. De suppletie van probiotica of pure moedermelk wordt toegediend via een maagsonde en begint wanneer de baby ten minste 3 ml moedermelk per maaltijd verdraagt. Voor de interventiegroep wordt de standaarddosis van 0,5 gram gemengd met 3 ml moedermelk. Als moedermelk van de moeder beschikbaar is, wordt deze als eerste keuze gebruikt, zo niet, dan wordt gedoneerde moedermelk gebruikt. De dosis wordt eenmaal daags toegediend tot een zwangerschapsduur van 34 weken en verandert niet met toenemende leeftijd en gewicht. Als enterale voedingen en probiotische suppletievoedingen na de start niet worden verdragen en moeten worden gestaakt of verminderd tot minder dan 3 ml/maaltijd, wordt de suppletie onderbroken en pas weer gestart als de baby weer 3 ml per maaltijd verdraagt.

CONTROLE De controlegroep krijgt 3 ml moedermelk van de moeder of gedoneerde moedermelk zonder het probiotische supplement en toegediend via een maagsonde. Dit kan echter worden toegediend als bolus of doorlopende voedingen volgens de lokale voedingsstrategie.

UITKOMST Primaire uitkomstvariabelen zijn NEC-percentage en algehele mortaliteit. Secundaire uitkomstmaten zijn incidentie van sepsis, opnameduur in het ziekenhuis, gebruik van antibiotica. Tertiaire uitkomsten zijn onder meer voedingstolerantie en groei en lichaamssamenstelling na ontslag uit het ziekenhuis.

ONDERZOEKSVRAGEN Primair doel en secundair doel 1 en 2: Vermindert probiotische suppletie de incidentie van een samengesteld eindpunt van NEC en neonatale sterfte bij EPT-zuigelingen? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, op alle locaties. Gegevensverzameling: incidentie van NEC en mortaliteit worden geregistreerd en opgehaald uit het Swedish Neonatal Quality (SNQ) Register.

De incidentie van NEC wordt bepaald volgens Bell's stadium II en hoger. Bell-stadium II omvat klinische symptomen met abdominale symptomen en radiologische bevindingen. Stadium III omvat bevindingen in stadium II naast ernstige klinische aandoeningen zoals de noodzaak van intubatie en/of de noodzaak van een operatie. Geregistreerde incidentie van NEC in SNQ wordt beoordeeld door een neonatoloog voordat deze in de analyses wordt opgenomen en moet het volgende omvatten:

1. Buiksymptomen in verband met NEC-episode
2. Radiologische bevindingen
3. Mogelijke differentiaaldiagnoses
4. Abdominale chirurgie Gegevensanalyse: Relatief risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) met behulp van gestandaardiseerde logistische regressie (zie "STATISTISCHE METHODEN" voor meer informatie.

Secundair doel 3: Vermindert probiotische suppletie de incidentie van neonatale sepsis? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, op alle locaties. Gegevensverzameling: De incidentie van neonatale sepsis wordt geregistreerd en opgehaald uit SNQ.

De incidentie van sepsis wordt gedefinieerd als bloedkweek bewezen sepsis en/of laboratoriumontstekingsreactie waarbij ten minste een van de volgende moet worden bevestigd:

1. LPK < 5 of > 20 (x109 cellen/L)
2. TPK < 100 (x109 cellen/L)
3. CRP > 15 mg/L Gegevensanalyse: RR en 95% BI met behulp van gestandaardiseerde logistische regressie.

Secundair doel 4: Vermindert suppletie met probiotica het aantal voorschrijven en de duur van het gebruik van antibiotica tijdens ziekenhuisverblijf? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, op alle locaties. Gegevensverzameling: Voorschrift en duur van antibiotica worden geregistreerd en opgehaald uit SNQ.

Gegevensanalyse: RR en 95% BI met behulp van gestandaardiseerde logistische regressie.

Secundair doel 5: Verkort probiotische suppletie de duur van het ziekenhuisverblijf? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, op alle locaties. Gegevensverzameling: Duur (aantal dagen) van ziekenhuisverblijf wordt geregistreerd en opgehaald uit SNQ.

Gegevensanalyse: verandering in gemiddelde duur en 95% BI met behulp van lineaire regressie.

Secundair doel 6: Beïnvloedt suppletie met probiotica de ontwikkeling van het darmmicrobioom? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, eerste 100 inclusief baby's, op alle locaties.

Gegevensverzameling: Fecale monsters direct na opname verzameld, 14 dagen leven, 34 weken zwangerschapsduur en 12 maanden gecorrigeerde leeftijd.

Gegevensanalyse: verschillen in darmmicrobioom tussen interventie- en controlegroep.

Tertiair doel 1: Vermindert suppletie met probiotica de incidentie van enterale voedingsintolerantie tijdens de interventieperiode? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, Karolinska Universitair Ziekenhuis in Solna en Huddinge.

Gegevensverzameling: dagelijkse beoordeling van de voedingsinname, inclusief het gehalte aan macro- en micronutriënten en het type voedingsproduct, wordt berekend en opgehaald uit het voedingsberekeningsprogramma (Nutrium.se). Primaire effectmeting is dagen tot volledige enterale voedingen.

Gegevensanalyse: RR en 95% BI met behulp van gestandaardiseerde logistische regressie.

Tertiair doel 2: Verbetert probiotische suppletie de groei (toename van gewicht, lengte en hoofdomtrek) tijdens de interventieperiode? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, Karolinska Universitair Ziekenhuis in Solna en Huddinge.

Gegevensverzameling: zwakke meting van gewicht, lengte en hoofdomtrek tijdens lopende interventie, inclusief standaarddeviatiescore (SDS) in groeicurve.

Gegevensanalyse: verandering in gemiddelde SDS en 95% BI met behulp van lineaire regressie. Tertiair doel 3: Verbetert probiotische suppletie de postnatale groei na ontslag uit het ziekenhuis? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, op alle locaties in Zweden.

Gegevensverzameling: gewicht, lengte en hoofdomtrek, inclusief Z-score in groeicurve, bij een zwangerschapsduur van 40 weken, een gecorrigeerde leeftijd van 1 jaar, een gecorrigeerde leeftijd van 2,5 jaar en een leeftijd van 5,5 jaar. Dit wordt geregistreerd en opgehaald uit SNQ. Alle groeimetingen worden uitgevoerd volgens de klinische routine wanneer patiënten het nationale neonatale follow-upprogramma volgen op bovengenoemde tijdstippen.

Gegevensanalyse: verandering in gemiddelde SDS en 95% BI met behulp van lineaire regressie. Tertiair doel 4: Heeft suppletie met probiotica invloed op de lichaamssamenstelling bij follow-up gedurende de eerste 6 levensmaanden? Deelnemers: EPT-baby's, 22 0/7 tot 26 6/7 zwangerschapsweken, Karolinska Universitair Ziekenhuis in Solna en Huddinge.

Gegevensverzameling: Lichaamssamenstelling (met PeaPod) gemeten bij 40 weken zwangerschap en gecorrigeerde leeftijd van drie maanden.

Gegevensanalyse: verandering in gemiddelde vet- en vetvrije massa en 95% BI met behulp van lineaire regressie.

Alle variabelen die uit medische dossiers worden verzameld, worden vastgelegd in een elektronisch meldingsformulier.

Fecale monsters

Fecale monsters om mogelijke verschillen in darmflora tussen de interventie- en controlegroep te identificeren en te analyseren, zullen worden verzameld in alle Zweedse ziekenhuizen op de volgende tijdstippen:

• Direct na opname ± 2 dagen
• 14 ± 2 dagen zwangerschapsduur
• 34 weken ± 2 dagen zwangerschapsduur
• 12 maanden gecorrigeerde leeftijd ± 2 weken

De monsters worden verzameld door een verpleegkundige en onmiddellijk bewaard bij -20 ºC of -80 ºC. De monsters moeten zo snel mogelijk ingevroren worden overgebracht naar een vriezer van -80 ºC voordat ze naar de Biobank worden overgebracht. De microbiële samenstelling zal worden geanalyseerd met behulp van next-generation sequencing (NGS). Naast traditionele microbiota-profilering met behulp van een 16S seq-benadering zullen we ook shotgun-metagenomische sequencing toepassen op een selectie van de monsters om informatie te verkrijgen over functionele genen in het microbioom. We hebben hiervoor toegang tot het Illumina Novaseq-platform en hebben een pijplijn ontwikkeld voor grootschalige analyses van shotgun-data. DNA-extractie, sequencing-bibliotheekvoorbereiding en sequencing zullen plaatsvinden in het Centre for Translational Microbiome Research (CTMR)

MATERIAAL: PATIËNTSELECTIE - POPULATIE, STEEKPROEF Populatie en onderzoeksperiode De onderzoekspopulatie omvat extreem premature baby's (geboren tussen 22+0 - 27+6 weken zwangerschapsduur) ongeveer tussen december 2022 en december 2026 of totdat er voldoende patiënten zijn geïncludeerd .

Beheer van verschillen in behandelingsroutine/klinische praktijk Om het risico van verschillen in behandelingsroutine te vermijden, zal de randomisatie worden gestratificeerd per centrum. Bovendien zal de gegevensverzameling uit registers belangrijke variabelen bevatten in de neonatale patiëntenzorg die kan variëren tussen centra, zoals versterkingsstrategieën, vloeistofregime, aanpak van hemodynamische instabiliteit, antibiotische strategieën, strategieën voor PDA-sluiting en ventilatorondersteuning, meer?

Inclusie en randomisatie Artsen zullen de wettelijke voogden benaderen voor inschrijving gedurende de eerste 48 uur postpartum of prenataal. De wettelijke voogden krijgen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek. Na schriftelijke toestemming van de wettelijke vertegenwoordigers wordt de patiënt willekeurig toegewezen aan de interventie- of controlegroep. Randomisatie vindt plaats binnen 24 uur na schriftelijke toestemming. Toewijzing aan een interventie- of controlegroep vindt plaats met behulp van de randomiseringssoftware Randomize.net. De randomisatie gebeurt door de hoofdonderzoeker van elk ziekenhuis. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar centrum en geslacht. Gegevensverzameling en -analyse zullen worden uitgevoerd met behulp van een binaire behandelingscode om groepstoewijzing van verblinding te behouden totdat de resultaten definitief zijn. De patiënt wordt ingedeeld in groep A of groep B.

Blindering Het onderzoek zal dubbelblind zijn. De voorbereiding op de interventie- en controlegroep zal worden gedaan door assistent-verpleegkundigen die werkzaam zijn in de "voedingskeuken" waar de enterale voeding wordt bereid voor alle patiënten op de NICU's. Zo zullen de medische en verpleegkundige teams die voor de baby's zorgen, evenals alle onderzoekers verblind zijn en geen kennis hebben van het weer dat groep A of B het probiotische supplement krijgt. Een gedecodeerde code met informatie of groep A en B het probiotische supplement krijgen, wordt achter slot bewaard in de voedingskeuken. Met deze code weet de assistent-verpleegkundige welke melk moet worden bereid. Alle assistent-verpleegkundigen werkzaam in de voedingskeuken dienen voor aanvang van de studie een informatiebrochure te lezen en een contract te ondertekenen waarin staat dat zij de informatie hebben gelezen en zullen geen informatie over groepsindeling verspreiden. Dezelfde regels zullen van toepassing zijn op het deel van de patiënten dat voor een zwangerschapsduur van 34 weken is overgeplaatst naar andere ziekenhuizen dan het primaire onderzoekscentrum.

GESCHATTE STEEKPROEFGROOTTE EN VERMOGEN De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op de Zweedse gemiddelde incidentie van NEC en mortaliteit bij EPT-zuigelingen. Denemarken heeft een vergelijkbare incidentie van NEC en mortaliteit onder EPT-zuigelingen. Aangezien de meeste met EPT geboren baby's sterven tijdens de eerste 2-3 dagen van hun leven, berekenen we het sterftecijfer vanaf de derde dag van hun leven, aangezien dit de geschatte tijd is dat de patiënten zullen worden blootgesteld aan de interventiebehandeling. Op basis van gepoolde incidentiegegevens van SNQ-gegevens uit de jaren 2019, 2020 en 2021, hebben we een achtergrondpercentage van 18% van de samengestelde uitkomst van NEC en mortaliteit overwogen, met een geschatte overlap van 9%.

We schatten een reductiepercentage van 30% omdat dit als klinisch relevant werd beschouwd en ook het risicoreductiepercentage van NEC was dat werd waargenomen in de ProPrems-studie (6). Met analyse van het relatieve risico voor de vermogensanalyse, uitgaande van een significant niveau van 0,05 en 30% reductiepercentage met tussentijdse analyse op basis van een Pocock-grens op 1/3, 2/3s en 100% van de informatie. De voorgestelde inschrijving van 1620 patiënten zal voldoende power hebben (80%) om onze hypothesen te testen. De inclusie van patiënten zal duren totdat dit aantal patiënten is geïncludeerd. Uitgaande van een toestemmingspercentage van 80%, zouden we verwachten 1620 proefpersonen in drie jaar en acht maanden in te schrijven.

STATISTISCHE METHODEN Primaire doelstelling 1 en secundaire doelstellingen 1-3. In onze initiële analyse zullen we basislijnkarakteristieken van de onderzoekspopulatie vergelijken door middel van gerandomiseerde interventietoewijzing om ervoor te zorgen dat het evenwicht werd bereikt door de randomisatie. We rapporteren het gemiddelde (standaarddeviatie [SD]) of mediaan (eerste kwartiel, derde kwartiel) voor continue variabelen, en tellen en percentages voor categorische variabelen.

De primaire analyseert de intention-to-treat (ITT)-steekproef, inclusief alle proefpersonen die in de studie werden gerandomiseerd. Een ruwe en een voor multivariabelen gecorrigeerde adj gestandaardiseerde logistische regressie zal worden gebruikt om het relatieve risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) te berekenen om het effect van probiotische suppletie op het risico op NEC en totale mortaliteit (primair doel) te schatten als evenals NEC, totale mortaliteit en neonatale sepsis afzonderlijk (secundaire doelen 1-3). De randomisatie zal worden gestratificeerd op locatie en geslacht en dus zal de analyse vóór standaardisatie voor ten minste deze variabelen worden aangepast, hoewel andere variabelen kunnen worden opgenomen. De beslissing om andere aanpassingsvariabelen op te nemen, zal gebaseerd zijn op deskundige kennis en zal worden beslist en definitief worden gemaakt voorafgaand aan een regressiemodel voor gegevensverzameling. Alle tussentijdse analyses zullen dezelfde methode gebruiken. Er zal ook een per-protocolanalyse worden uitgevoerd waarbij rekening wordt gehouden met niet-naleving. Alle data-analyses zullen de STATA- en R-software gebruiken. Een tweezijdige p-waarde van 0,05 wordt beschouwd als significant bewijs van het effect van de interventie.

Secundair doel 4 en 5: Het effect van probiotische suppletie op het aantal voorschrijven en duur van antibioticagebruik tijdens ziekenhuisverblijf (secundair doel 4) en duur van ziekenhuisverblijf (secundair doel 5) zal worden geanalyseerd met behulp van gestandaardiseerde logistische regressie en lineaire regressiemodellen .

Secundair doel 6: Het effect van probiotische suppletie op het darmmicrobioom zal worden onderzocht door de alfa- en bètadiversiteit van de microbiotamonsters te vergelijken. Alfa-diversiteit meet de gemiddelde diversiteit binnen een steekproef; bèta-diversiteit omvat een vergelijking van diversiteit tussen monsters en wordt weergegeven als een hoofdcoördinaat of componentanalyseplot.

Tertiair doel 1-3: We zullen gestandaardiseerde logistische regressie gebruiken om het risico op enterale voedingsintolerantie in te schatten (tertiair doel 1) en een lineair regressiemodel om veranderingen in groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) tijdens ziekenhuisverblijf in te schatten (tertiair doel 2 ), groei na ontslag uit het ziekenhuis (tertiair doel 3) en lichaamssamenstelling (tertiair doel 4).

De verantwoordelijke statisticus voor het project is Erin Gabriel, universitair hoofddocent biostatistiek, Universiteit van Kopenhagen en Karolinska Institutet.

PROJECT ORGANISATIE

In deze proef werken de volgende regio's en onderzoekers samen:

1. Regio Stockholm (Karolinska Universitair Ziekenhuis Solna/Huddinge) en Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, is de hoofdonderzoeker (PI), ontwikkelaar van het project en hoofdbegeleider van de promovendus Sofia Söderquist Kruth die aan het project werkt. Zijn rol is om de studie te coördineren, te zorgen voor een veilige en vriendelijke onderzoeksomgeving, de financiering van de studie veilig te stellen, gegevensbeheer te structureren, onderzoeksresultaten af ​​te ronden, manuscriptvoorbereiding van primaire en secundaire eindpunten en voortgang te faciliteren. Alexander Rakow is momenteel betrokken bij twee grote multicenter-onderzoeken en is PI voor de vestigingen in Stockholm. Hij is een senior consultant neonatoloog en klinisch directeur bij de Medische Eenheid Neonatologie en levert daarmee een bijdrage als de belangrijkste klinische expert op dit gebied. Hij zal ten minste 20% van zijn tijd aan dit project besteden, wat overeenkomt met zijn organisatie.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, is een senior onderzoeker bij Astrid Lindgren's Children's Hospital (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet, en Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School in Boston en gebruikt gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om hoogwaardige bewijs voor complexe voedings- en ziekterelaties. Copromotor van promovenda Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, gediplomeerd diëtist, hoofddocent, onderzoeker op het gebied van neonatale voeding en directeur van doctoraatsstudies bij de afdeling Voeding, Voeding en Culinaire Wetenschappen, Universiteit van Umeå. Copromotor van promovenda Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, hoogleraar kindergeneeskunde, hoofd pediatrische spoedeisende hulp en infectieziekten. Hoofd van de Zweedse CAP-studiegroep, een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, waarbij 35 neonatale centra over de hele wereld betrokken waren. Copromotor van promovenda Sofia Söderquist Kruth.

2. Regio Västerbotten (Umeå Universitair Ziekenhuis). Magnus Domellöf, MD, PhD is hoogleraar neonatologie met expertise op het gebied van onderzoek naar neonatale voeding, waaronder RCT's en populatie-gebaseerde studies. Hij is de voorzitter van de Zweedse Neonatal Societies-werkgroep voor nationale voedingsrichtlijnen. Hij wordt PI voor Regio Västerbotten.
3. Regio Östergötland (Academisch Ziekenhuis Linköping). Thomas Abrahamsson, MD, PhD is universitair hoofddocent en neonatoloog met ervaring in het uitvoeren van RCT's en onderzoek naar een ander probiotisch supplement bij te vroeg geboren baby's. Hij is lid van de Zweedse Neonatal Societies-werkgroep voor nationale voedingsrichtlijnen. Hij wordt PI voor de regio Östergötland.
4. Regio Västra Götaland (Academisch Ziekenhuis Sahlgrenska). Anders Elfvin, MD, PhD Universitair hoofddocent en neonatoloog. Zijn onderzoek heeft zich voornamelijk gericht op de ontwikkeling van NEC en sepsis. Hij is lid van de Zweedse Neonatal Societies-werkgroep voor nationale voedingsrichtlijnen. Hij wordt PI voor de regio Västra Götaland.
5. Regio Skåne (Academisch Ziekenhuis van Lund). Ingrid Pupp, MD, PhD Universitair hoofddocent en neonatoloog. Ze heeft veel ervaring met het werken aan RCT's en cohortstudies met focus op voeding. Ze is lid van de Zweedse Neonatal Societies-werkgroep voor nationale voedingsrichtlijnen. Zij wordt PI voor Region Skåne.
6. Regio Uppsala (Academisch ziekenhuis van Uppsala) Fredrik Ahlson, MD, PhD Universitair hoofddocent en neonatoloog met jarenlange ervaring in het uitvoeren van onderzoek met voedingsfocus bij te vroeg geboren baby's. Hij is lid van de Zweedse Neonatal Societies-werkgroep voor nationale voedingsrichtlijnen. Hij wordt PI voor Region Uppsala.
7. Rigshospitalet Kopenhagen en Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, is neonatoloog en hoofddocent en heeft haar onderzoek voornamelijk gericht op neonatale voeding. Ze wordt PI voor Rigshospitalet Copenhagen en Glostrup.
8. Aarhus Universitair Ziekenhuis Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, is een senior neonatoloog. Hij is de voorzitter van het Deense neonatale kwaliteitsregister. Hij wordt de PI voor Aarhus University Hospital.
9. Universiteitsziekenhuis van Odense Gitte Zacharissen MD, PhD is hoogleraar neonatologie met ervaring met RCT's en populatiegebaseerd onderzoek met focus op voeding. Zij wordt de PI voor het Odense Universitair Ziekenhuis.

Coördinatie en projectmanagement. Department of Women and Children's Health en Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) zullen de projectcoördinator coördineren. 100% toegewijd aan het project, zullen regionale en nationale ledensites, CRF-verzameling, biobanking en analyse helpen en coördineren.