Probiotisk tilskudd hos ekstremt premature spedbarn i Skandinavia (PEPS)

Studieplan

FORMÅL OG MÅL Studier har vist avgjørende resultater på redusert forekomst av nekrotiserende enterokolitt (NEC) hos premature spedbarn født etter 28 svangerskapsuker (1, 2). Tidligere forskning har imidlertid vært understyrket for ekstremt premature (EPT) spedbarn, og dermed er effekten i denne gruppen spedbarn ikke fullstendig eluert. Derfor utelukker de svenske retningslinjene for probiotisk tilskudd i neonatal omsorg for tiden EPT-spedbarn fra å være kvalifisert til å motta probiotisk tilskudd (3). Spesielt er EPT-spedbarn den pasientgruppen med høyest dødelighet og NEC-rate, og dermed mest behov for strategier som kan redusere denne forekomsten (4). Vi tror studiedesignet vårt vil gjøre det mulig å svare på om probiotisk tilskudd kan utvides til også å omfatte EPT-spedbarn.

Overordnet mål Det overordnede målet er å finne ut om tidlig probiotisk tilskudd kan brukes som en forebyggende ernæringsintervensjon for å redusere risikoen for NEC og neonatal dødelighet blant EPT-spedbarn (født mindre enn 28 svangerskapsuker) ved å bruke et dobbeltblindet randomisert kontrolldesign. Probiotisk tilskuddseffekt på andre vanlige neonatale sykeligheter vil også bli studert. Studien vil bli utført ved neonatal intensivavdeling (NICU) ved Karolinska Universitetssykehuset og samarbeidende tertiære neonatale sentre i Sverige og i Danmark.

Primært mål

1. For å avgjøre om bruk av probiotisk tilskudd vil redusere forekomsten av et sammensatt endepunkt av NEC og neonatal dødelighet blant EPT-spedbarn.

   Sekundære mål

2. For å avgjøre om probiotisk tilskudd vil redusere forekomsten av NEC.
3. For å avgjøre om probiotisk tilskudd vil redusere forekomsten av neonatal dødelighet.

3. For å bestemme om probiotisk tilskudd vil redusere forekomsten av neonatal sepsis 4. For å finne ut om probiotisk tilskudd vil redusere forskrivningshastigheten og varigheten av antibiotikabruk under sykehusopphold.

5. For å finne ut om probiotisk tilskudd vil redusere varigheten av sykehusoppholdet.

6. For å finne ut om probiotisk tilskudd påvirker utviklingen av mikrobiom.

Tertiære mål

1. For å vurdere om probiotisk tilskudd vil redusere forekomsten av enteral fôringsintoleranse.
2. For å vurdere postnatal vekst og kroppssammensetning ved å følge deltakerne etter sykehusinnleggelse ved Karolinska Universitetssykehuset.

UNDERSØKELSE AV FELT Omsorgen for premature spedbarn har forbedret seg betraktelig det siste tiåret. Til tross for dette er omtrent 20 % av EPT-spedbarn (født

I en systematisk oversikt og metaanalyse fra 2021 som oppsummerte 45 studier inkludert 12 320 spedbarn, ble det observert at en kombinasjon av Bifidobacterium og Lactobacillus var assosiert med 54 % lavere NEC og 44 % lavere total dødelighet (1) . ProPrems-studien, utført i Australia og New Zealand, randomiserte 1099 fødte spedbarn

STUDIEDESIGN Vi vil gjennomføre en dobbeltblindet randomisert studie som tester effekten av probiotisk tilskudd på forekomsten av NEC og neonatal dødelighet. Studien skal utføres ved Karolinska Universitetssykehuset i Solna og Huddinge og 10 andre tertiære neonatale enheter i Sverige og Danmark. Forsøket vil bli utformet i samsvar med anbefalinger for intervensjonsforsøk av SPIRIT Statement (9) og Consolidated Standards for Reporting of Trials CONSORT-retningslinjer (10).

BEFOLKNING For alle studier i det nåværende forslaget vil vi tilpasse en dobbeltblind multisenter randomisert kontrollert og registerbasert studie som undersøker effekten av probiotisk tilskudd på EPT-spedbarn. Vi vil rekruttere EPT-spedbarn, født mellom 22 0/7 og 27 6/7 svangerskapsuke. Rekrutteringsperioden vil være mellom august 2022 og juni 2026 eller til nok pasienter er inkludert. Spedbarn vil bli rekruttert innen 72 timer fra fødselen, juridiske foresatte vil bli informert om studien og bedt om å delta. Informert skriftlig samtykke vil bli hentet før inkludering. Pasienter med alvorlige komplikasjoner og lav sjanse for overlevelse eller store medfødte abnormiteter eller pasienter som deltar i andre studier med samme eller overlappende utfallsmål vil bli ekskludert.

Inkludering av pasienter i forsøket vil bli utført i Sverige og Danmark ved ti forskjellige sykehus, pasienten kan imidlertid bli flyttet til andre sykehus i løpet av forsøket. Ved flytting før ferdigstillelse (34w GA) vil fortsettelse av intervensjonen eller kontrollen bli gitt under tilsyn av henvisende sykehus. Inkluderte sykehus i Sverige er Karolinska universitetssjukehuset i Solna og Huddinge, Skånes universitetssykehus, Sahlgrenska universitetssjukehuset, Linköpings universitetssykehus, Umeå universitetssykehus og Uppsala universitetssykehus. Inkluderte sykehus i Danmark er Rigshospitalet København, Rigshospitalet Glostrup, Aarhus Universitetssykehus og Odense Universitetssykehus. Inkluderingen av pasient vil starte i august 2022 og forlenges omtrent til desember 2026 eller til tilstrekkelig antall pasienter er inkludert.

Påmelding, randomisering og blinding Klinikere vil henvende seg til foreldrene for påmelding i løpet av de første 48 timene etter fødselen eller prenatalt hvis det er hensiktsmessig. Etter at foreldrene har gitt skriftlig samtykke og pasienten har gitt en studie-ID, vil den juridiske vergen bli tilfeldig tildelt intervensjons- eller kontrollgruppe på en 1:1 måte. Randomisering vil skje innen 24 timer etter at foreldre har gitt skriftlig samtykke. Studien vil være dobbeltblindet. Forberedelsen til intervensjons- og kontrollgruppen vil bli gjort av hjelpepleiere som jobber på ernæringskjøkkenet hvor enteral ernæring tilberedes for alle pasienter ved NICU i Sverige. Dermed vil lege- og sykepleieteamet som tar seg av spedbarnene, samt deltakende forskere være uvitende om typen tilskudd og vil ikke ha kunnskap om hvorvidt gruppe A eller B får probiotikatilskuddet. Se detaljert beskrivelse om innmelding, randomiserings- og blindingsprosess under overskriften "Materiale: Pasientvalg - populasjon, utvalg".

INTERVENSJON Intervensjonsproduktet, kommersielt kjent som ProPrems®, er en kombinasjon av (en milliard frysetørkede bakterier per 0,5 g i et maltodekstrinbasepulver: Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361) 300 millioner, Bifidobacterium lactis (BB-12®) ) 350 millioner, og Streptococcus thermophilus (TH-4®) 350 millioner. Tilskudd av probiotika eller ren morsmelk vil bli administrert med magesonde og starter når spedbarnet tåler minst 3 ml morsmelk per måltid. For intervensjonsgruppen vil standarddosen på 0,5 gram blandes med 3 ml morsmelk. Hvis mors morsmelk er tilgjengelig vil denne bli brukt som førstevalg, hvis ikke vil donert morsmelk bli brukt. Dosen vil bli administrert én gang daglig inntil 34 ukers svangerskapsalder og vil ikke endres med økende alder og vekt. Hvis enteralt fôr og probiotisk tilskuddsfôr ikke tolereres etter oppstart og må seponeres eller reduseres til under 3 ml/måltid, vil tilskuddet settes på pause og først startes igjen når spedbarnet tåler 3 ml per måltid igjen.

KONTROLL Kontrollgruppen vil motta 3 ml mors egen morsmelk eller donert morsmelk uten probiotikatilskuddet og administrert med magesonde. Dette kan imidlertid gis som bolus eller fortsetter mating i henhold til lokal fôringsstrategi.

UTKOMST Primære utfallsvariabler er NEC rate og total dødelighet. Sekundære utfall er forekomst av sepsis, varighet av sykehusopphold, bruk av antibiotika. Tertiære utfall inkluderer fôringstoleranse og vekst og kroppssammensetning etter utskrivning fra sykehus.

FORSKNINGSSPØRSMÅL Primærmål og sekundærmål 1 og 2: Reduserer probiotisk tilskudd forekomsten av et sammensatt endepunkt av NEC og neonatal dødelighet blant EPT-spedbarn? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, på alle steder. Datainnsamling: Forekomst av NEC og dødelighet vil bli registrert og hentet fra det svenske neonatalkvalitetsregisteret (SNQ).

Forekomst av NEC vil bli definert i henhold til Bells stadium II og høyere. Bell stadium II inkluderer kliniske tegn med abdominale symptomer og radiologiske funn. Stadium III inkluderer funn i stadium II i tillegg til alvorlig klinisk tilstand som behov for intubasjon og/eller behov for kirurgi. Registrert forekomst av NEC i SNQ vil bli vurdert av neonatolog før inkludering i analysene og må inkludere følgende:

1. Abdominale symptomer i forbindelse med NEC-episode
2. Radiologiske funn
3. Mulige differensialdiagnoser
4. Abdominal kirurgi Dataanalyse: Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervall (CI) ved bruk av standardisert logistisk regresjon (se "STATISTISKE METODER" for mer informasjon.

Sekundærmål 3: Reduserer probiotisk tilskudd forekomsten av neonatal sepsis? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, på alle steder. Datainnsamling: Forekomst av neonatal sepsis vil bli registrert og hentet fra SNQ.

Forekomst av sepsis vil bli definert som blodkultur påvist sepsis og/eller laboratorieinflammatorisk respons der minst ett av følgende må bekreftes:

1. LPK < 5 eller > 20 (x109 celler/L)
2. TPK < 100 (x109 celler/L)
3. CRP > 15 mg/L Dataanalyse: RR og 95 % KI ved bruk av standardisert logistisk regresjon.

Sekundært mål 4: Reduserer probiotisk tilskudd frekvensen av forskrivning og varighet av antibiotikabruk under sykehusopphold? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, på alle steder. Datainnsamling: Forskrivning og varighet av antibiotika vil bli registrert og hentet fra SNQ.

Dataanalyse: RR og 95 % KI ved bruk av standardisert logistisk regresjon.

Sekundærmål 5: Reduserer probiotisk tilskudd varigheten av sykehusoppholdet? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, på alle steder. Datainnsamling: Varighet (antall dager) av sykehusopphold vil bli registrert og hentet fra SNQ.

Dataanalyse: Endring i gjennomsnittlig varighet og 95 % KI ved bruk av lineær regresjon.

Sekundært mål 6: Påvirker probiotisk tilskudd utviklingen av tarmmikrobiom? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, første 100 inkluderte spedbarn, på alle steder.

Datainnsamling: Avføringsprøver tatt direkte etter inklusjon, 14 levedager, 34 ukers svangerskapsalder og 12 måneders korrigert alder.

Dataanalyse: Forskjeller i tarmmikrobiom mellom intervensjon og kontrollgruppe.

Tertiært mål 1: Reduserer probiotisk tilskudd forekomsten av enteral fôringsintoleranse under intervensjonsperioden? Deltakere: EPT spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, Karolinska Universitetssykehuset i Solna og Huddinge.

Datainnsamling: Daglig vurdering av næringsinntak inkludert innhold av makro- og mikronæringsstoffer og type ernæringsprodukt vil bli beregnet og hentet fra ernæringsberegningsprogram (Nutrium.se). Primær effektmåling er dager til full enteral mating.

Dataanalyse: RR og 95 % KI ved bruk av standardisert logistisk regresjon.

Tertiærmål 2: Forbedrer probiotisk tilskudd vekst (økning av vekt, lengde og hodeomkrets) under intervensjonsperioden? Deltakere: EPT spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, Karolinska Universitetssykehuset i Solna og Huddinge.

Datainnsamling: Svak måling av vekt, lengde og hodeomkrets under pågående intervensjon, inkludert standardavviksscore (SDS) i vekstkurven.

Dataanalyse: Endring i gjennomsnittlig SDS og 95 % CI ved bruk av lineær regresjon. Tertiærmål 3: Forbedrer probiotisk tilskudd postnatal vekst etter utskrivning fra sykehus? Deltakere: EPT-spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, på alle steder i Sverige.

Datainnsamling: Vekt, lengde og hodeomkrets, inkludert Z-score i vekstkurven, ved 40 ukers svangerskapsalder, 1 års korrigert alder, 2,5 år korrigert alder og 5,5 års alder. Dette vil bli registrert og hentet fra SNQ. Alle vekstmålinger er tatt i henhold til klinisk rutine når pasienter deltar i det nasjonale neonatale oppfølgingsprogrammet på over gitte tidspunkter.

Dataanalyse: Endring i gjennomsnittlig SDS og 95 % CI ved bruk av lineær regresjon. Tertiærmål 4: Påvirker probiotisk tilskudd kroppssammensetning ved oppfølging i løpet av de første 6 levemånedene? Deltakere: EPT spedbarn, 22 0/7 til 26 6/7 svangerskapsuker, Karolinska Universitetssykehuset i Solna og Huddinge.

Datainnsamling: Kroppssammensetning (ved bruk av PeaPod) målt ved 40 svangerskapsuker og ved tre måneders korrigert alder.

Dataanalyse: Endring i gjennomsnittlig fett- og fettfri masse og 95 % KI ved bruk av lineær regresjon.

Alle variabler som samles inn fra journaler vil bli registrert i et elektronisk saksrapportskjema.

Avføringsprøver

Avføringsprøver for å identifisere og analysere mulige forskjeller i tarmflora mellom intervensjon og kontrollgruppe vil bli samlet inn ved alle svenske sykehus på følgende tidspunkt:

• Direkte etter inkludering ± 2 dager
• 14 ± 2 dager svangerskapsalder
• 34 uker ± 2 dager svangerskapsalder
• 12 måneders korrigert alder ± 2 uker

Prøvene vil bli samlet inn av sykepleier og lagret umiddelbart i -20ºC eller -80ºC. Så snart som mulig bør prøvene overføres frosset til en -80ºC fryser før overføring til Biobank. Mikrobiell sammensetning vil bli analysert ved hjelp av neste generasjons sekvensering (NGS). I tillegg til tradisjonell mikrobiotaprofilering ved bruk av en 16S seq-tilnærming vil vi også bruke hagle metagenomisk sekvensering på et utvalg av prøvene for å oppnå informasjon om funksjonelle gener i mikrobiomet. Vi har tilgang til Illumina Novaseq-plattformen for dette formålet og har utviklet en pipeline for storskala analyser av hagledata. DNA-ekstraksjon, klargjøring av sekvenseringsbibliotek og sekvensering vil finne sted ved Senter for translasjonell mikrobiomforskning (CTMR)

MATERIALE: PASIENTUTVALG - POPULASJON, PRØVE Populasjon og studieperiode Studiepopulasjonen vil inkludere ekstremt premature spedbarn (født mellom 22+0 - 27+6 ukers svangerskapsalder) omtrent mellom desember 2022 og desember 2026 eller inntil tilstrekkelig antall pasienter er inkludert .

Håndtering av forskjeller i behandlingsrutine/klinisk praksis For å unngå risiko for forskjeller i behandlingsrutine vil randomiseringen stratifiseres etter senter. Videre vil datainnsamlingen fra registre inkludere viktige variabler i neonatal pasientbehandling som kan variere mellom sentre, som fortifikasjonsstrategier, væskeregime, tilnærming til hemodynamisk ustabilitet, antibiotikastrategier, strategier for PDA-lukking og ventilatorstøtte, mer?

Inkludering og randomisering Klinikere vil henvende seg til de juridiske foresatte for påmelding i løpet av de første 48 timene etter fødselen eller prenatalt. De juridiske vergene vil få muntlig og skriftlig informasjon om studiet. Etter at vergene har gitt skriftlig samtykke, vil pasienten bli tilfeldig tildelt intervensjon eller kontrollgruppe. Randomisering vil skje innen 24 timer etter skriftlig samtykke. Tildeling til enten intervensjon eller kontrollgruppe vil bli gjort ved hjelp av randomiseringsprogramvaren Randomize.net. Randomiseringen vil bli utført av hovedetterforskeren ved hvert sykehus. Randomiseringen vil bli stratifisert etter senter og kjønn. Datainnsamling og analyse vil bli gjort ved å bruke en binær behandlingskode for å forbli gruppetildeling av blinding til resultatene er endelige. Pasienten vil bli tildelt enten gruppe A eller gruppe B.

Blinding Studien vil være dobbeltblindet. Forberedelse til intervensjon og kontrollgruppe vil bli gjort av hjelpepleiere som jobber i "ernæringskjøkkenet" hvor enteral ernæring tilberedes for alle pasienter ved NICU. Dermed vil det medisinske og sykepleieteamet som tar seg av spedbarnene, samt alle forskere bli blindet og ikke ha kunnskap om værgruppe A eller B som får probiotikatilskudd. En dekryptert kode med informasjon om gruppe A og B får probiotikatilskuddet vil bli holdt innelåst på ernæringskjøkkenet. Hjelpepleieren vil bruke denne koden for å vite hvilken melk som skal tilberedes. Før studiestart skal alle hjelpepleiere som jobber på ernæringskjøkkenet lese en informasjonsbrosjyre og signere en kontrakt om at de har lest informasjonen og ikke vil spre informasjon om gruppetildeling. Det samme regelverket vil gjelde for den andelen pasienter som flyttes før 34 ukers svangerskapsalder til andre sykehus enn primærstudiesenteret.

ESTIMERT PRØVESTØRRELSE OG EFFEKT Prøvestørrelsesberegningen er basert på svensk gjennomsnittlig forekomst av NEC og dødelighet hos EPT-spedbarn. Danmark har en sammenlignbar forekomst av NEC og dødelighet blant EPT-spedbarn. Ettersom de fleste EPT-fødte spedbarn dør i løpet av de første 2-3 dagene av livet, beregner vi dødeligheten fra den tredje levedagen da dette er den estimerte tiden pasientene vil bli eksponert for intervensjonsbehandlingen. Basert på sammenslåtte insidensratedata fra SNQ-data fra årene 2019, 2020 og 2021, vurderte vi en bakgrunnsrate på 18 % av sammensatt utfall av NEC og dødelighet, med en estimert 9 % overlapping.

Vi anslår en reduksjonsrate på 30 % da dette ble ansett som klinisk relevant og også var risikoreduksjonsraten for NEC som ble sett i ProPrems-studien (6). Med analyse av relativ risiko for kraftanalysen, forutsatt et signifikant nivå på 0,05 og 30 % reduksjonsrate med interimsanalyse basert på en Pocock-grense på 1/3, 2/3s og 100 % av informasjonen. Den foreslåtte registreringen av 1620 pasienter vil ha tilstrekkelig kraft (80 %) til å teste hypotesene våre. Inkluderingen av pasienter vil forlenge til dette antallet pasienter er inkludert. Forutsatt en samtykkeprosent på 80 %, forventer vi å registrere 1620 personer i løpet av tre år og åtte måneder.

STATISTISKE METODER Primærmål 1 og sekundærmål 1-3. I vår innledende analyse vil vi sammenligne grunnlinjekarakteristikker til studiepopulasjonen ved randomisert intervensjonsoppgave for å sikre at balansen ble oppnådd ved randomiseringen. Vi vil rapportere gjennomsnitt (standardavvik [SD]) eller median (første kvartil, tredje kvartil) for kontinuerlige variabler, og antall og prosenter for kategoriske variabler.

Den primære analyserer intention-to-treat (ITT) prøven, inkludert alle forsøkspersoner som ble randomisert i studien. En rå og en multivariabel-justert adj standardisert logistisk regresjon vil bli brukt for å beregne den relative risikoen (RR) og 95 % konfidensintervall (CI) for å estimere effekten av probiotisk tilskudd på risikoen for NEC og total dødelighet (primært mål) som samt NEC, total dødelighet og neonatal sepsis separat (sekundærmål 1-3). Randomiseringen vil bli stratifisert på sted og kjønn og dermed vil analysen justere for minst disse variablene før standardisering, selv om andre variabler kan inkluderes. Beslutningen om å inkludere andre justeringsvariabler vil være basert på ekspertkunnskap og vil bli besluttet og sluttført før en eventuell datainnsamlingsregresjonsmodell. Alle interimsanalyser vil bruke samme metode. Det vil også bli utført en per-protokollanalyse som redegjør for manglende overholdelse. Alle dataanalyser vil bruke STATA- og R-programvaren. En tosidig p-verdi på 0,05 vil bli ansett som signifikant bevis på effekten av intervensjonen.

Sekundærmål 4 og 5: Effekten av probiotisk tilskudd på forskrivningshastighet og varighet av antibiotikabruk under sykehusopphold (sekundærmål 4) og varighet av sykehusopphold (sekundærmål 5) vil bli analysert ved bruk av standardisert logistisk regresjon og lineær regresjonsmodell .

Sekundærmål 6: Effekten av probiotisk tilskudd på tarmmikrobiomet vil bli undersøkt ved å sammenligne alfa- og beta-diversiteten til mikrobiotaprøvene. Alfa-diversitet måler gjennomsnittlig mangfold i en prøve; beta-diversitet innebærer en sammenligning av mangfold mellom prøver, og vil vises som en prinsippkoordinat eller komponentanalyseplott.

Tertiær mål 1-3: Vi vil bruke standardisert logistisk regresjon for å estimere risikoen for enteral ernæringsintoleranse (tertiær mål 1) og lineær regresjonsmodell for å estimere endringer i vekst (vekt, lengde og hodeomkrets) under sykehusopphold (tertiær mål 2) ), vekst etter sykehusutskrivning (tertiærmål 3) og kroppssammensetning (tertiærmål 4).

Ansvarlig statistiker for prosjektet er Erin Gabriel, førsteamanuensis i biostatistikk, Københavns Universitet og Karolinska Institutet.

PROSJEKTORGANISASJON

Følgende regioner og forskere vil samarbeide i denne studien:

1. Region Stockholm (Karolinska Universitetssykehuset Solna/Huddinge) og Karolinska Institutet.

   Alexander Rakow, MD, PhD, er hovedetterforsker (PI), utvikler av prosjektet og hovedveileder for PhD-studenten Sofia Söderquist Kruth som jobber med prosjektet. Hans rolle er å koordinere forsøket, sikre et trygt og vennlig forskningsmiljø, sikre finansiering av forsøket, strukturere datahåndtering, sluttføre forsøksresultater, manuskriptutarbeidelse av primære og sekundære endepunkter og legge til rette for fremgang. Alexander Rakow er for tiden involvert i to store multisenterforsøk og er PI for Stockholm-anleggene. Han er senioroverlege neonatolog og klinisk direktør ved Medisinsk enhet neonatologi og bidrar dermed som den viktigste kliniske eksperten på feltet. Han vil dedikere minst 20 % av tiden sin til dette prosjektet som stemmer overens med organisasjonen hans.

   Susanne Rautiainen Lagerström, MD, PhD, er seniorforsker ved Astrid Lindgrens barnesykehus (ALB), Dept of Global Public Health, Karolinska Institutet og Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School i Boston som bruker randomiserte kontrollerte studier for å gi høy kvalitet bevis for komplekse ernærings- og sykdomsforhold. Medveileder for PhD-studenten Sofia Söderquist Kruth.

   Elisabeth Stoltz Sjöström, PhD, registrert kostholdsekspert, universitetslektor, forsker innen neonatal ernæring og leder for doktorgradsstudier ved Institutt for mat-, ernærings- og kulinariske vitenskaper, Umeå universitet. Medveileder for PhD-studenten Sofia Söderquist Kruth.

   Eric Herlenius, MD, PhD, professor i pediatri, leder for pediatrisk nødhjelp og infeksjonssykdommer. Leder for den svenske CAP-studiegruppen en dobbeltblind placebokontrollert studie som involverer 35 neonatale sentre over hele verden. Medveileder for PhD-studenten Sofia Söderquist Kruth.

2. Region Västerbotten (Umeå universitetssykehus). Magnus Domellöf, MD, PhD er professor i neonatologi med ekspertise på forskning innen neonatal ernæring inkludert RCT:er og populasjonsbaserte studier. Han er leder for Swedish Neonatal Societies arbeidsgruppe for nasjonale ernæringsretningslinjer. Han blir PI for Region Västerbotten.
3. Region Östergötland (Linköpings universitetssykehus). Thomas Abrahamsson, MD, PhD er førsteamanuensis og neonatolog med erfaring med å utføre RCT:er samt forskning på et annet probiotisk supplement blant premature spedbarn. Han er medlem av Swedish Neonatal Societies arbeidsgruppe for nasjonale ernæringsretningslinjer. Han blir PI for Region Östergötland.
4. Region Västra Götaland (Sahlgrenska universitetssykehuset). Anders Elfvin, MD, PhD Førsteamanuensis og neonatolog. Hans forsket har hovedsakelig fokusert på utvikling av NEC og sepsis. Han er medlem av Swedish Neonatal Societies arbeidsgruppe for nasjonale ernæringsretningslinjer. Han blir PI for Region Västra Götaland.
5. Region Skåne (Lund universitetssykehus). Ingrid Pupp, MD, PhD førsteamanuensis og neonatolog. Hun har stor erfaring med å jobbe med RCT:er og kohortstudier med ernæringsfokus. Hun er medlem av Swedish Neonatal Societies arbeidsgruppe for nasjonale ernæringsretningslinjer. Hun blir PI for Region Skåne.
6. Region Uppsala (Uppsala Universitetssykehus) Fredrik Ahlson, MD, PhD Førsteamanuensis og neonatolog med mange års erfaring med forskning med ernæringsmessig fokus på premature spedbarn. Han er medlem av Swedish Neonatal Societies arbeidsgruppe for nasjonale ernæringsretningslinjer. Han blir PI for Region Uppsala.
7. Rigshospitalet København og Glostrup. Lise Aunsholt, MD, PhD, er neonatolog og universitetslektor og har hovedsakelig fokusert forskningen sin på neonatal ernæring. Hun vil være PI for Rigshospitalet København og Glostrup.
8. Aarhus Universitetssykehus Jesper Padkaer Petersem, MD, PhD, er senior neonatolog. Han er styreleder for det danske neonatale kvalitetsregisteret. Han vil være PI for Aarhus Universitetssykehus.
9. Odense Universitetssykehus Gitte Zacharissen MD, PhD er professor i neonatologi med erfaring fra RCT:er og populasjonsbasert forskning med ernæringsfokus. Hun vil være PI for Odense Universitetssykehus.

Koordinering og prosjektledelse. Institutt for kvinner og barns helse og Centrum för Klinisk Barnforskning (CKB) vil koordinere prosjektkoordinator 100% dedikert til prosjektet vil hjelpe og koordinere regionale og nasjonale medlemssider, CRF-innsamling, biobanking og analyser.