Aivojen kuvantaminen myrkyllisyyden ennustamiseksi iäkkäillä potilailla sädehoidon jälkeen (BRITER)

Glioblastooma (GBM) on yleisin primaarinen pahanlaatuinen aivokasvain aikuisväestössä, ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa diagnosoidaan vuosittain noin 2 000 uutta tapausta. Ilmaantuvuus on huipussaan 7. ja 8. elinvuosikymmeninä, ja maapallon väestön ikääntyessä ilmaantuvuus lisääntyy. Tämän taudin seuraukset ovat edelleen heikkoja, ja keskimääräinen elinajanodote on 12–18 kuukautta, ja se laskee 3–6 kuukauteen vanhemmalla väestöllä. Syyt tähän ovat monitekijäiset, mukaan lukien aggressiivisempi kasvainbiologia vanhemmassa ikäryhmässä, heikentynyt sietokyky hoitoon liittyville sivuvaikutuksille ja lääkäreiden alihoidon mahdollisuus vanhemmassa ikäryhmässä.

Tämän ryhmän huonon ennusteen vuoksi hoitoa on tasapainotettava sivuvaikutuksia ja elämänlaadun heikkenemistä vastaan. Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta ei vallitse yksimielisyyttä. Sädehoidolla on eloonjäämisetu parhaaseen tukihoitoon verrattuna, mutta optimaalista sädehoidon annosta ei ole vielä vahvistettu. Äskettäisessä III vaiheen tutkimuksessa satunnaistettiin iäkkäät GBM-potilaat tavalliseen sädehoitoon 60Gy 30#:ssa, hypofraktioituun sädehoitoon 34Gy 10#:ssa tai pelkkään temotsolomidi (TMZ)-kemoterapiaan. Yli 65-vuotiailla potilailla eloonjäämisaika oli merkittävästi pidempi TMZ:lla tai hypofraktioidulla sädehoidolla kuin tavallisella sädehoidolla. Ne, joilla oli vikoja DNA-korjausproteiinissa MGMT, menestyivät merkittävästi paremmin kemoterapiahaarassa kuin ne, joilla oli ehjä MGMT. Tämä tulos toistettiin NOA-08-tutkimuksessa, jossa iäkkäät GBM-potilaat satunnaistettiin tavalliseen sädehoitoon 60Gy:llä 30#:ssa tai pelkällä TMZ:llä. Tämä non-inferiority-koe osoitti TMZ:n olevan sopiva monoterapiavaihtoehto, ja suurempi vaikutus havaittiin niillä, joilla oli MGMT-promoottorin metylaatio. Äskettäin julkaistut todisteet ovat osoittaneet, että TMZ:n samanaikainen ja adjuvanttihoito lisää eloonjäämishyötyä 40 Gy:n hypofraktioituun sädehoitoon yli 65-vuotiailla potilailla, mikä on jälleen suurempi vaikutus potilailla, joilla on MGMT-promoottorimetylaatio. Siksi nyt on näyttöä, joka tukee samanaikaisen kemoterapian tai kemoterapian tai sädehoidon käyttöä yksittäisinä aineina iäkkäillä GBM-potilailla ja kasvavaa kiinnostusta MGMT-promoottorin metylaatiostatuksen käyttämiseen biomarkkerina. Kliinisistä ja radiologisista perusteista, joiden perusteella yksittäisten potilaiden hoito arvioidaan, on kuitenkin vain vähän tietoa.

Suurin osa yli 65-vuotiaista GBM-potilaista, joita onkologit aktiivisesti hoitavat, saavat jonkinlaista sädehoitoa aivoihin. Sädehoidon lyhytaikaisia ​​sivuvaikutuksia ovat väsymys, päänsärky, kognitiiviset viat, pahoinvointi, heikkous ja tarve lisätä steroidiannoksia. Pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia ovat jatkuvat kognitiiviset viat, pitkäaikainen väsymys ja hormonaalinen epätasapaino. Säteily aiheuttaa tulehdusreaktion aivokudoksessa sekä häiritsee veri-aivoestettä. Se vaikuttaa aivojen verisuonistoon ja aiheuttaa endoteelisoluvaurioita, jotka johtavat mikrovaskulaariseen laajentumiseen, suonen seinämän paksuuntumiseen ja lisääntyneeseen mikroverenvuotojen ja iskeemisten aivohalvausten riskiin seuraavina kuukausina. On olemassa riski aiheuttaa kudosnekroosia pienten verisuonten tukkeutumisesta aivoparenkyymin sisällä, mikä johtaa koagulaatioon, fokaaliseen nekroosiin ja demyelinaatioon. Eläinmallit ovat ehdottaneet, että säteily on sytotoksista kehittyville neurogliaalisille progenitorisoluille, joiden kantasolualueet, kuten hippokampus ja periventrikulaariset alueet, ovat erityisen herkkiä vaurioille, mikä johtaa pitkäaikaiseen neurokognitiiviseen heikkenemiseen. On näyttöä siitä, että sädehoito voi stabiloida tai parantaa joidenkin iäkkäiden GBM-potilaiden toimintakykyä sekä tarjota eloonjäämisetua, mutta kliininen kokemus osoittaa, että koettujen sivuvaikutusten määrä ja niiden vaikutus elämänlaatuun vaihtelee suuresti tässä potilasryhmässä. .

Sädehoidon toksisuuden riskitekijöitä ovat annos, fraktiointi ja ikä, mutta ei ole tarkempaa tapaa ennustaa, mitkä potilaat kärsivät todennäköisemmin sivuvaikutuksista. MRI:n on osoitettu poimivan tarkasti mikroverenvuotoa ja muita iskeemisiä muutoksia, jotka voivat korreloida "haavoittuvien" aivojen esikäsittelyn kanssa. Näitä MRI-muutoksia on tutkittu Alzheimerin ja dementiatutkimuksessa, ja MRI-markkerien ja taudin vakavuuden välillä on osoitettu korrelaatioita, mutta niitä ei ole vielä käytetty neuroonkologiassa.

Tutkijat pyrkivät tutkimaan suhdetta "haavoittuvien" aivojen MRI-merkkien ja akuuttien sivuvaikutusten asteen ja elämänlaadun muutoksen välillä iäkkäillä potilailla, joita hoidetaan kallon sädehoidolla GBM:n vuoksi.

Iäkkäiden GBM-potilaiden huono ennuste johtaa siihen, että hoito-ohjelmia valittaessa korostetaan tarvetta keskittyä elämänlaatuun. On olemassa patologisia markkereita, jotka voivat auttaa heitä määrittämään kasvaimen herkkyyden kemoterapialle, mutta tällaista ohjetta ei ole, kun on kyse sädehoitoa koskevien päätösten tekemisestä. Jos olisi mahdollista ennustaa potilaan sädehoidon aiheuttamien sivuvaikutusten aste, se antaisi kliinikoille mahdollisuuden tehdä yksilöllisesti räätälöityjä, potilaskeskeisiä hoitosuunnitelmia.

Tutkijat pyrkivät selvittämään, voiko sädehoitoa edeltävien MRI-skannausten analyysi, mukaan lukien T2-gradienttikaiku- ja herkkyyspainotetut kuvantamissekvenssit, korreloida akuutin hoitoon liittyvän toksisuuden ja elämänlaadun kanssa 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, jotka saavat osittaista aivojen sädehoitoa GBM:n vuoksi. Koska näiden potilaiden keskimääräinen elinajanodote Yhdistyneessä kuningaskunnassa on 3–6 kuukautta, tutkijat keskittyvät sädehoidon akuutteihin eikä pitkäaikaisiin sivuvaikutuksiin.

MRI-sekvenssejä käytetään määrittämään mitä tahansa merkkiaineita subkliinisestä mikrovaskulaarisesta tai rappeuttavasta taustasairaudesta normaaleissa aivoissa, mukaan lukien hypertensiosta tai aivoamyloidiangiopatiasta johtuva mikroverenvuoto ja atrofia kontralateraalisen pallonpuoliskon aivokuoren tilavuuden mittauksella. Lisää herkkyyspainotettuja sekvenssejä suoritetaan mikroverenvuotojen tunnistamiseksi kontralateraalisessa normaalilta näyttävässä aivoparenkyymassa. Nämä arvioidaan puolikvantitatiivisesti käyttämällä muunnettua vakiintunutta mikroverenvuotopisteytysmenetelmää. Kontralateraalisen normaalisti esiintyvän aivokuoren aivokuoren tilavuuksien absoluuttiset mitat saadaan käyttämällä FSL freesurfer -ohjelmistoa ja tilavuuspainotettua T1-kuvausta. Nämä tekniikat antavat tutkijoille joukon kvantitatiivisia pisteitä, joita voidaan sitten arvioida korrelaation suhteen elämänlaadun ja toksisuuden pisteytysjärjestelmien kanssa.

Sädehoito on tehokas palliatiivinen hoito GBM-sairauksille, ja sen on kliinisissä tutkimuksissa osoitettu ylläpitävän tai parantavan terveyteen liittyvää elämänlaatua. Kliinisen tutkimusryhmän ulkopuolella tavallinen kliininen käytäntö paljastaa kuitenkin joitakin potilaita, joilla kallon sädehoidon sivuvaikutusprofiili on sietämätön ja joilla on merkittävä haitallinen vaikutus potilaiden elämänlaatuun heidän jäljellä olevan lyhyen eliniän ajan. BRITER-tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voisiko hoitoa edeltävien magneettikuvausten analyysi tässä kohortissa auttaa ennustamaan, kuka on alttiimpi näille sivuvaikutuksille, ja paljastaa siten potilasryhmän, jolle yksittäinen kemoterapia tai paras tukihoito olisi parempia hoitovaihtoehtoja. .

BRITER-tutkimusta tehdään vähintään 65-vuotiaille potilaille, joilla on uusi GBM-diagnoosi. Se testaa hypoteesia, jonka mukaan hoitoa edeltävässä magneettikuvauksessa havaittujen "haavoittuvien" aivojen 6 pistemäärän ja potilaan elämänlaadun kliinisesti merkittävän muutoksen välillä on yhteys, joka määritellään 10 pisteen muutoksella EORTC QLQ C30 -kyselyssä lähtötasosta. 8 viikkoa hoidon jälkeen.