Hjerneavbildning for å forutsi toksisitet hos eldre pasienter etter strålebehandling (BRITER)

Glioblastom (GBM) er den vanligste primære ondartede hjernesvulsten blant den voksne befolkningen med omtrent 2000 nye tilfeller diagnostisert i Storbritannia per år. Forekomsten topper seg i det 7. og 8. tiår av livet, og ettersom den globale befolkningen eldes, øker ratene. Utfallene fra denne sykdommen forblir dårlige med gjennomsnittlig forventet levealder i området 12-18 måneder, og faller til 3-6 måneder i den eldre befolkningen. Årsakene til dette er multifaktorielle, inkludert mer aggressiv tumorbiologi i den eldre aldersgruppen, redusert toleranse for behandlingsrelaterte bivirkninger og potensialet for underbehandling av leger i den eldre aldersgruppen.

Gitt den dårlige prognosen i denne gruppen, må behandlingen balanseres mot bivirkninger og forverret livskvalitet. Hos pasienter over 65 år er det mangel på konsensus om standardbehandling. Strålebehandling har en overlevelsesfordel i forhold til best støttende behandling, men den optimale dosen av strålebehandling er ennå ikke fastslått. En fersk fase III-studie randomiserte eldre GBM-pasienter til standard strålebehandling med 60Gy i 30#, hypofraksjonert strålebehandling av 34Gy i 10# eller temozolomid (TMZ) kjemoterapi alene. For pasienter over 65 år var overlevelsen signifikant lengre med TMZ eller hypofraksjonert strålebehandling enn med standard strålebehandling. De med defekter i DNA-reparasjonsproteinet MGMT klarte seg signifikant bedre i cellegiftarmen enn de med intakt MGMT, et resultat som ble replikert i NOA-08-studien som randomiserte eldre GBM-pasienter til standard strålebehandling med 60Gy i 30# eller TMZ alene. Denne ikke-inferioritetsstudien viste at TMZ var et passende monoterapialternativ, med større effekt sett hos de med MGMT-promotormetylering. Nylig publiserte bevis har vist en overlevelsesfordel ved å legge til samtidig og adjuvant TMZ til et hypofraksjonert strålebehandlingsregime på 40Gy i 15# hos pasienter over 65 år, igjen med større effekt sett hos de med MGMT-promotormetylering. Det er derfor nå bevis for å støtte bruken av samtidig kjemoradioterapi eller kjemoterapi eller strålebehandling som enkeltmidler blant eldre GBM-pasienter og en økende interesse for å bruke MGMT-promoter-metyleringsstatus som en biomarkør. Det er imidlertid fortsatt en mangel på data rundt det kliniske og radiologiske grunnlaget for vurdering av individuelle pasienter for behandling.

Flertallet av GBM-pasienter over 65 år som aktivt behandles av onkologer får en eller annen form for strålebehandling til hjernen. Kortsiktige bivirkninger fra strålebehandling inkluderer tretthet, hodepine, kognitive defekter, kvalme, svakhet og behov for økte steroiddoser. Langsiktige bivirkninger inkluderer vedvarende kognitive defekter, langvarig tretthet og hormonelle ubalanser. Stråling forårsaker en inflammatorisk respons i hjernevevet i tillegg til å forstyrre blod-hjernebarrieren. Det påvirker vaskulaturen i hjernen med endotelcelleskade som fører til mikrovaskulær dilatasjon, fortykkelse av karveggen og økt risiko for mikroblødninger og iskemiske slag i månedene som følger. Det er en risiko for å indusere vevsnekrose fra okklusjon av små blodårer i hjernens parenkym, som fører til koagulasjon, fokal nekrose og demyelinisering. Dyremodeller har antydet at stråling er cytotoksisk for å utvikle neurogliale stamceller med områder av stamceller som hippocampus og periventrikulære soner, spesielt utsatt for skade, noe som fører til langsiktig nevrokognitiv nedgang. Det er bevis som tyder på at strålebehandling kan stabilisere eller forbedre funksjonsevnen for noen eldre pasienter med GBM i tillegg til å gi en overlevelsesfordel, men klinisk erfaring viser at graden av opplevde bivirkninger og deres innvirkning på livskvalitet varierer mye innenfor denne pasientkohorten. .

Risikofaktorer for toksisitet fra strålebehandling inkluderer dose, fraksjonering og alder, men det er ingen mer nøyaktige måter å forutsi hvilke pasienter som er mer sannsynlig å lide av bivirkninger. MR har vist seg å nøyaktig fange opp mikroblødninger og andre iskemiske forandringer som kan korrelere med en "sårbar" hjerneforbehandling. Disse MR-endringene har blitt undersøkt i Alzheimer- og demensforskning med korrelasjoner vist mellom MR-markører og sykdommens alvorlighetsgrad, men de har ennå ikke blitt brukt i nevro-onkologiske omgivelser.

Etterforskerne tar sikte på å undersøke forholdet mellom MR-markører for en "sårbar" hjerne og grad av akutte bivirkninger og endring i livskvalitet blant en populasjon av eldre pasienter som behandles med kraniell strålebehandling for GBM.

Den dårlige prognosen til eldre GBM-pasienter fører til en vektlegging av behovet for fokus på livskvalitet ved valg av behandlingsregimer. Det er patologiske markører som kan hjelpe dem å bestemme svulstens følsomhet for kjemoterapi, men det er ingen slik veiledning når det gjelder å ta beslutninger om strålebehandling. Hvis det var mulig å forutsi graden av bivirkninger som sannsynligvis vil oppleves av en pasient fra strålebehandling, ville det gjøre det mulig for klinikere å lage mer individuelt tilpassede, pasientsentrerte behandlingsplaner.

Etterforskerne tar sikte på å se om analyse av MR-skanninger før strålebehandling inkludert T2-gradientekko og følsomhetsveide bildesekvenser kan korrelere med akutt behandlingsrelatert toksisitet og livskvalitet blant pasienter på 65 år eller eldre som gjennomgår delvis hjernestrålebehandling for GBM. Siden disse pasientene har en gjennomsnittlig forventet levealder på 3-6 måneder i Storbritannia, fokuserer etterforskerne på akutte snarere enn langsiktige bivirkninger av strålebehandling.

MR-sekvenser vil bli brukt for å bestemme eventuelle markører for bakgrunnssubklinisk mikrovaskulær eller degenerativ sykdom i den normale hjernen, inkludert mikroblødning sekundært til hypertensjon eller cerebral amyloid angiopati og atrofi med kortikal volummåling av den kontralaterale hemisfæren. Ytterligere mottakelighetsvektede sekvenser vil bli utført for å identifisere tilstedeværelsen av mikroblødninger i det kontralaterale, normalt forekommende hjerneparenkymet. Disse vil bli semikvantitativt vurdert ved bruk av en modifisert etablert mikroblødningsscoringsmetodikk. Absolutte mål på de kontralaterale normal-utseende kortikale volumene i hemisfæren vil bli innhentet ved hjelp av FSL freesurfer-programvare og en volumetrisk T1-vektet innsamling. Disse teknikkene vil gi etterforskerne en rekke kvantitative skårer som deretter kan vurderes for korrelasjon med endringer i livskvalitet og toksisitetsscoresystemer.

Strålebehandling er en effektiv palliativ behandling for GBM og har vist seg i kliniske studier for å opprettholde eller forbedre helserelatert livskvalitet. Men utenfor en populasjon av kliniske forsøk, avslører vanlig klinisk praksis noen pasienter hvor bivirkningsprofilen fra kranial strålebehandling er utålelig og har en betydelig skadelig effekt på pasientenes livskvalitet i deres gjenværende korte levetid. BRITER-studien tar sikte på å undersøke om analyse av MR-skanninger før behandling i denne kohorten kan bidra til å forutsi hvem som er mer sårbare for disse bivirkningene og derfor avsløre en gruppe pasienter der enkeltmiddelkjemoterapi eller best støttende behandling ville være bedre behandlingsalternativer. .

BRITER-studien utføres på pasienter over 65 år som har en ny diagnose av GBM. Den tester hypotesen om at det er en sammenheng mellom 6 skårer av en "sårbar" hjerne sett på MR før behandling og en klinisk signifikant endring i pasientens livskvalitet, som definert av en 10 poengs endring i EORTC QLQ C30 spørreskjema fra baseline til 8 uker etter behandling.