Obrazowanie mózgu w celu przewidywania toksyczności u starszych pacjentów po radioterapii (BRITER)

Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym pierwotnym złośliwym nowotworem mózgu wśród dorosłej populacji, z około 2000 nowych przypadków diagnozowanych w Wielkiej Brytanii rocznie. Szczyty zachorowań przypada na 7. i 8. dekadę życia, a wraz ze starzeniem się światowej populacji wskaźniki rosną. Wyniki leczenia tej choroby pozostają słabe, a mediana oczekiwanej długości życia mieści się w przedziale 12-18 miesięcy, spadając do 3-6 miesięcy w starszej populacji. Przyczyny tego są wieloczynnikowe, w tym bardziej agresywna biologia nowotworu w starszej grupie wiekowej, zmniejszona tolerancja na skutki uboczne leczenia oraz możliwość niedostatecznego leczenia przez lekarzy w starszej grupie wiekowej.

Ze względu na złe rokowanie w tej grupie leczenie musi być zrównoważone pod kątem działań niepożądanych i pogorszenia jakości życia. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych brakuje konsensusu co do standardu opieki. Radioterapia ma przewagę przeżycia nad najlepszym leczeniem podtrzymującym, jednak optymalna dawka radioterapii nie została jeszcze ustalona. Niedawne badanie III fazy losowo przydzieliło starszych pacjentów z GBM do standardowej radioterapii 60 Gy w 30#, hipofrakcjonowanej radioterapii 34 Gy w 10# lub samej chemioterapii temozolomidem (TMZ). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat przeżycie było znacznie dłuższe w przypadku radioterapii TMZ lub hipofrakcjonowanej niż w przypadku standardowej radioterapii. Osoby z defektami w białku naprawy DNA MGMT radziły sobie znacznie lepiej w ramieniu chemioterapii niż osoby z nienaruszonym MGMT, co zostało powtórzone w badaniu NOA-08, w którym losowo przydzielono starszych pacjentów z GBM do standardowej radioterapii 60Gy w 30# lub samego TMZ. To badanie non-inferiority wykazało, że TMZ jest odpowiednią opcją w monoterapii, z większym efektem obserwowanym u osób z metylacją promotora MGMT. Niedawno opublikowane dowody wskazują na korzyść w zakresie przeżycia po dodaniu jednocześnie i uzupełniająco TMZ do hipofrakcjonowanej radioterapii w dawce 40 Gy u 15# pacjentów w wieku powyżej 65 lat, ponownie z większym efektem obserwowanym u pacjentów z metylacją promotora MGMT. Istnieją zatem obecnie dowody na poparcie stosowania jednoczesnej chemioradioterapii, chemioterapii lub radioterapii jako pojedynczych środków wśród starszych pacjentów z GBM oraz rosnące zainteresowanie wykorzystaniem statusu metylacji promotora MGMT jako biomarkera. Wciąż jednak brakuje danych dotyczących klinicznych i radiologicznych podstaw oceny poszczególnych pacjentów pod kątem leczenia.

Większość pacjentów z GBM powyżej 65 roku życia aktywnie leczonych przez onkologów otrzymuje jakąś formę radioterapii mózgu. Krótkoterminowe skutki uboczne radioterapii obejmują zmęczenie, ból głowy, zaburzenia funkcji poznawczych, nudności, osłabienie i konieczność stosowania zwiększonych dawek steroidów. Długoterminowe skutki uboczne obejmują uporczywe zaburzenia funkcji poznawczych, długotrwałe zmęczenie i zaburzenia równowagi hormonalnej. Promieniowanie powoduje reakcję zapalną w tkance mózgowej, jak również zaburza barierę krew-mózg. Wpływa na unaczynienie mózgu z uszkodzeniem komórek śródbłonka prowadząc do rozszerzenia mikrokrążenia, pogrubienia ściany naczynia i zwiększonego ryzyka mikrokrwawień i udarów niedokrwiennych w kolejnych miesiącach. Istnieje ryzyko wywołania martwicy tkanek w wyniku zamknięcia drobnych naczyń krwionośnych w miąższu mózgu, co prowadzi do koagulacji, martwicy ogniskowej i demielinizacji. Modele zwierzęce sugerują, że promieniowanie jest cytotoksyczne dla rozwijających się komórek progenitorowych neurogleju z obszarami komórek macierzystych, takimi jak hipokamp i strefy okołokomorowe, które są szczególnie podatne na uszkodzenia, co prowadzi do długoterminowego pogorszenia funkcji neurokognitywnych. Istnieją dowody sugerujące, że radioterapia może ustabilizować lub poprawić sprawność funkcjonalną niektórych starszych pacjentów z GBM, jak również zapewnić większą przeżywalność, jednak doświadczenie kliniczne pokazuje, że stopień doświadczanych działań niepożądanych i ich wpływ na jakość życia jest bardzo zróżnicowany w tej kohorcie pacjentów .

Czynniki ryzyka toksyczności radioterapii obejmują dawkę, frakcjonowanie i wiek, jednak nie ma dokładniejszych sposobów przewidywania, którzy pacjenci są bardziej narażeni na skutki uboczne. Wykazano, że MRI dokładnie wychwytuje mikrokrwotoki i inne zmiany niedokrwienne, które mogą korelować z „wrażliwym” wstępnym leczeniem mózgu. Te zmiany MRI zostały zbadane w badaniach nad chorobą Alzheimera i demencją z korelacjami wykazanymi między markerami MRI a ciężkością choroby, jednak nie były one jeszcze stosowane w warunkach neuroonkologii.

Badacze zamierzają zbadać związek między markerami MRI „wrażliwego” mózgu a stopniem ostrych skutków ubocznych i zmianą jakości życia wśród populacji starszych pacjentów leczonych radioterapią czaszkową z powodu GBM.

Złe rokowanie starszych pacjentów z GBM prowadzi do nacisku na konieczność skupienia się na jakości życia przy podejmowaniu decyzji o schematach leczenia. Istnieją markery patologiczne, które mogą pomóc w określeniu wrażliwości guza na chemioterapię, jednak nie ma takich wskazówek, jeśli chodzi o podejmowanie decyzji o radioterapii. Gdyby można było przewidzieć stopień skutków ubocznych, jakich może doświadczyć pacjent w wyniku radioterapii, umożliwiłoby to klinicystom tworzenie bardziej indywidualnie dostosowanych, skoncentrowanych na pacjencie planów leczenia.

Celem badaczy jest sprawdzenie, czy analiza skanów MRI przed radioterapią, w tym echa gradientowego T2 i sekwencji obrazowania ważonego podatnością, może korelować z ostrą toksycznością związaną z leczeniem i jakością życia wśród pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, poddawanych częściowej radioterapii mózgu z powodu GBM. Ponieważ średnia długość życia tych pacjentów w Wielkiej Brytanii wynosi 3-6 miesięcy, badacze koncentrują się raczej na ostrych niż długoterminowych skutkach ubocznych radioterapii.

Sekwencje MRI zostaną wykorzystane do określenia wszelkich markerów tła subklinicznej choroby mikronaczyniowej lub choroby zwyrodnieniowej w normalnym mózgu, w tym mikrokrwotoku wtórnego do nadciśnienia lub mózgowej angiopatii amyloidowej i atrofii, z pomiarem objętości korowej półkuli przeciwnej. Wykonane zostaną dodatkowe sekwencje ważone wrażliwością, aby zidentyfikować obecność mikrokrwotoków w normalnie wyglądającym miąższu mózgu po przeciwnej stronie. Zostaną one ocenione półilościowo przy użyciu zmodyfikowanej ustalonej metodologii punktacji mikrokrwotoków. Bezwzględne pomiary objętości kory przeciwnej półkuli normalnie wyglądającej zostaną uzyskane przy użyciu oprogramowania FSL freesurfer i akwizycji wolumetrycznej ważonej T1. Techniki te dadzą badaczom szereg ocen ilościowych, które mogą następnie ocenić pod kątem korelacji ze zmianami w systemach oceny jakości życia i toksyczności.

Radioterapia jest skuteczną paliatywną metodą leczenia GBM, aw badaniach klinicznych wykazano, że utrzymuje lub poprawia jakość życia związaną ze zdrowiem. Jednak poza populacją badaną klinicznie, zwykła praktyka kliniczna ujawnia niektórych pacjentów, u których profil skutków ubocznych radioterapii czaszkowej jest nie do zniesienia i ma znaczący szkodliwy wpływ na jakość życia pacjentów w pozostałym krótkim okresie życia. Badanie BRITER ma na celu zbadanie, czy analiza skanów MRI przed leczeniem w tej kohorcie może pomóc przewidzieć, kto jest bardziej podatny na te działania niepożądane, a tym samym ujawnić grupę pacjentów, u których chemioterapia jednoskładnikowa lub najlepsze leczenie podtrzymujące byłyby lepszymi opcjami leczenia .

Badanie BRITER jest przeprowadzane u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, u których rozpoznano GBM. Sprawdza hipotezę, że istnieje związek między 6 wynikami „wrażliwego” mózgu obserwowanymi w badaniu MRI przed leczeniem a klinicznie istotną zmianą jakości życia pacjenta, określoną przez 10-punktową zmianę w kwestionariuszu EORTC QLQ C30 w porównaniu z wartością wyjściową do 8 tygodni po leczeniu.