Bildgebung des Gehirns zur Vorhersage der Toxizität bei älteren Patienten nach Strahlentherapie (BRITER)

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste primäre bösartige Hirntumor in der erwachsenen Bevölkerung mit etwa 2.000 neu diagnostizierten Fällen im Vereinigten Königreich pro Jahr. Die Inzidenz erreicht ihren Höhepunkt in der 7. und 8. Lebensdekade und mit zunehmendem Alter der Weltbevölkerung steigen die Raten. Die Ergebnisse dieser Krankheit sind mit einer mittleren Lebenserwartung von 12 bis 18 Monaten nach wie vor schlecht und sinken bei der älteren Bevölkerung auf 3 bis 6 Monate. Die Gründe dafür sind multifaktoriell, einschließlich einer aggressiveren Tumorbiologie in der älteren Altersgruppe, einer verringerten Toleranz gegenüber behandlungsbedingten Nebenwirkungen und der Möglichkeit einer Unterbehandlung durch Ärzte in der älteren Altersgruppe.

Angesichts der schlechten Prognose in dieser Gruppe muss die Behandlung gegen Nebenwirkungen und eine Verschlechterung der Lebensqualität abgewogen werden. Bei Patienten ab 65 Jahren besteht kein Konsens über den Behandlungsstandard. Die Strahlentherapie hat einen Überlebensvorteil gegenüber der bestmöglichen unterstützenden Behandlung, die optimale Dosis der Strahlentherapie muss jedoch noch ermittelt werden. In einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie wurden ältere GBM-Patienten randomisiert einer Standard-Strahlentherapie mit 60 Gy bei 30 #, einer hypofraktionierten Strahlentherapie von 34 Gy bei 10 # oder einer alleinigen Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) unterzogen. Bei Patienten über 65 Jahren war das Überleben mit TMZ oder hypofraktionierter Strahlentherapie signifikant länger als mit Standardstrahlentherapie. Diejenigen mit Defekten im DNA-Reparaturprotein MGMT schnitten im Chemotherapie-Arm signifikant besser ab als diejenigen mit intakter MGMT, ein Ergebnis, das in der NOA-08-Studie repliziert wurde, in der ältere GBM-Patienten randomisiert einer Standard-Strahlentherapie mit 60 Gy in 30 # oder TMZ allein zugeteilt wurden. Diese Nicht-Unterlegenheitsstudie zeigte, dass TMZ eine geeignete Monotherapieoption ist, mit größerer Wirkung bei Patienten mit MGMT-Promotor-Methylierung. Kürzlich veröffentlichte Beweise haben einen Überlebensvorteil durch das Hinzufügen von begleitendem und adjuvantem TMZ zu einem hypofraktionierten Strahlentherapieschema von 40 Gy bei 15 # bei Patienten über 65 Jahren gezeigt, wiederum mit größerer Wirkung bei Patienten mit MGMT-Promotor-Methylierung. Es gibt daher jetzt Hinweise, die die Verwendung einer begleitenden Radiochemotherapie oder Chemotherapie oder Strahlentherapie als Monotherapie bei älteren GBM-Patienten und ein zunehmendes Interesse an der Verwendung des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus als Biomarker unterstützen. Es bleibt jedoch ein Mangel an Daten zu den klinischen und radiologischen Grundlagen, anhand derer einzelne Patienten für eine Behandlung beurteilt werden.

Die Mehrheit der GBM-Patienten über 65, die aktiv von Onkologen behandelt werden, erhalten irgendeine Form von Strahlentherapie des Gehirns. Zu den kurzfristigen Nebenwirkungen der Strahlentherapie gehören Müdigkeit, Kopfschmerzen, kognitive Störungen, Übelkeit, Schwäche und die Notwendigkeit erhöhter Steroiddosen. Zu den längerfristigen Nebenwirkungen gehören anhaltende kognitive Störungen, langfristige Müdigkeit und hormonelle Ungleichgewichte. Strahlung verursacht eine Entzündungsreaktion im Gehirngewebe und stört die Blut-Hirn-Schranke. Es betrifft das Gefäßsystem des Gehirns mit Schädigung der Endothelzellen, was zu einer mikrovaskulären Dilatation, einer Verdickung der Gefäßwand und einem erhöhten Risiko für Mikroblutungen und ischämische Schlaganfälle in den folgenden Monaten führt . Es besteht die Gefahr, dass durch den Verschluss kleiner Blutgefäße im Gehirnparenchym eine Gewebenekrose induziert wird, was zu Gerinnung, fokaler Nekrose und Demyelinisierung führt. Tiermodelle haben gezeigt, dass Strahlung zytotoxisch für sich entwickelnde neurogliale Vorläuferzellen ist, wobei Bereiche von Stammzellen wie der Hippocampus und periventrikuläre Zonen besonders anfällig für Schäden sind, was zu einem längerfristigen neurokognitiven Rückgang führt . Es gibt Hinweise darauf, dass die Strahlentherapie die Funktionsfähigkeit einiger älterer Patienten mit GBM stabilisieren oder verbessern und einen Überlebensvorteil bieten kann. Die klinische Erfahrung zeigt jedoch, dass das Ausmaß der aufgetretenen Nebenwirkungen und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität innerhalb dieser Patientenkohorte stark variieren .

Zu den Risikofaktoren für Toxizitäten durch Strahlentherapie gehören Dosis, Fraktionierung und Alter, aber es gibt keine genaueren Methoden, um vorherzusagen, bei welchen Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auftreten. Es hat sich gezeigt, dass die MRT Mikroblutungen und andere ischämische Veränderungen, die mit einer Vorbehandlung eines „anfälligen“ Gehirns korrelieren können, genau erfasst . Diese MRT-Veränderungen wurden in der Alzheimer- und Demenzforschung untersucht, wobei Korrelationen zwischen MRT-Markern und der Schwere der Erkrankung gezeigt wurden, sie wurden jedoch noch nicht in der Neuroonkologie verwendet.

Die Forscher wollen die Beziehung zwischen MRT-Markern eines „anfälligen“ Gehirns und dem Grad der akuten Nebenwirkungen und der Veränderung der Lebensqualität bei einer Population älterer Patienten untersuchen, die wegen GBM mit kranialer Strahlentherapie behandelt werden.

Die schlechte Prognose älterer GBM-Patienten führt zu einer Betonung der Notwendigkeit, sich bei der Entscheidung über Behandlungsregime auf die Lebensqualität zu konzentrieren. Es gibt pathologische Marker, die ihnen helfen können, die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber einer Chemotherapie zu bestimmen, aber es gibt keine solche Anleitung, wenn es darum geht, Entscheidungen über eine Strahlentherapie zu treffen. Wenn es möglich wäre, das Ausmaß der Nebenwirkungen vorherzusagen, die bei einem Patienten durch eine Strahlentherapiebehandlung wahrscheinlich auftreten, würde dies den Ärzten ermöglichen, individuell zugeschnittene, patientenzentrierte Behandlungspläne zu erstellen.

Die Forscher wollen sehen, ob die Analyse von MRT-Scans vor der Strahlentherapie, einschließlich T2-Gradientenecho und suszeptibilitätsgewichteter Bildgebungssequenzen, mit akuter behandlungsbedingter Toxizität und Lebensqualität bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber korrelieren kann, die sich einer partiellen Strahlentherapie des Gehirns für GBM unterziehen. Da diese Patienten in Großbritannien eine durchschnittliche Lebenserwartung von 3-6 Monaten haben, konzentrieren sich die Forscher eher auf die akuten als auf die langfristigen Nebenwirkungen der Strahlentherapie.

MRI-Sequenzen werden verwendet, um alle Marker einer subklinischen mikrovaskulären oder degenerativen Hintergrunderkrankung im normalen Gehirn zu bestimmen, einschließlich Mikroblutungen infolge von Bluthochdruck oder zerebraler Amyloid-Angiopathie und Atrophie mit Messung des kortikalen Volumens der kontralateralen Hemisphäre. Zusätzliche suszeptibilitätsgewichtete Sequenzen werden durchgeführt, um das Vorhandensein von Mikroblutungen im kontralateralen normal erscheinenden Gehirnparenchym zu identifizieren. Diese werden unter Verwendung einer modifizierten etablierten Mikroblutungs-Scoring-Methodik semiquantitativ bewertet. Absolute Messungen der kontralateralen normal erscheinenden kortikalen Hemisphärenvolumina werden unter Verwendung der FSL-Freesurfer-Software und einer volumetrischen T1-gewichteten Akquisition erfasst. Diese Techniken geben den Ermittlern eine Reihe von quantitativen Werten, die dann auf Korrelation mit Veränderungen in der Lebensqualität und Toxizitätsbewertungssystemen bewertet werden können.

Die Strahlentherapie ist eine wirksame palliative Behandlung von GBM und hat in klinischen Studien gezeigt, dass sie die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhält oder verbessert. Außerhalb einer klinischen Studienpopulation zeigt die übliche klinische Praxis jedoch einige Patienten, bei denen das Nebenwirkungsprofil der kranialen Strahlentherapie nicht tolerierbar ist und eine signifikant nachteilige Auswirkung auf die Lebensqualität der Patienten für ihre verbleibende kurze Lebensspanne hat. Die BRITER-Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob die Analyse von MRT-Scans vor der Behandlung in dieser Kohorte helfen könnte, vorherzusagen, wer anfälliger für diese Nebenwirkungen ist, und somit eine Gruppe von Patienten aufzuzeigen, bei denen eine Chemotherapie mit einem einzigen Wirkstoff oder beste unterstützende Behandlung bessere Behandlungsoptionen wären .

Die BRITER-Studie wird bei Patienten ab 65 Jahren durchgeführt, bei denen GBM neu diagnostiziert wurde. Es testet die Hypothese, dass ein Zusammenhang besteht zwischen 6 Werten eines „anfälligen“ Gehirns, das im MRT vor der Behandlung gesehen wird, und einer klinisch signifikanten Veränderung der Lebensqualität des Patienten, definiert durch eine 10-Punkte-Veränderung im EORTC QLQ C30-Fragebogen gegenüber dem Ausgangswert bis 8 Wochen nach der Behandlung.