Hjernebilleddannelse til at forudsige toksicitet hos ældre patienter efter strålebehandling (BRITER)

Glioblastom (GBM) er den hyppigste primære maligne hjernetumor blandt den voksne befolkning med cirka 2.000 nye tilfælde diagnosticeret i Storbritannien om året. Forekomsten topper i det 7. og 8. årti af livet, og efterhånden som den globale befolkning ældes, stiger raterne. Resultaterne fra denne sygdom forbliver dårlige med middellevetiden i intervallet 12-18 måneder, faldende til 3-6 måneder i den ældre befolkning. Årsagerne til dette er multifaktorielle, herunder mere aggressiv tumorbiologi i den ældre aldersgruppe, nedsat tolerance over for behandlingsrelaterede bivirkninger og potentialet for underbehandling af læger i den ældre aldersgruppe.

På baggrund af den dårlige prognose i denne gruppe skal behandlingen afvejes mod bivirkninger og forringet livskvalitet. Hos patienter på 65 år eller derover er der mangel på konsensus om standardbehandling. Strålebehandling har en overlevelsesfordel i forhold til den bedste støttende behandling, men den optimale dosis af strålebehandling er endnu ikke fastlagt. Et nyligt fase III-forsøg randomiserede ældre GBM-patienter til standardstrålebehandling med 60Gy i 30#, hypofraktioneret strålebehandling af 34Gy i 10# eller temozolomid (TMZ) kemoterapi alene. For patienter over 65 år var overlevelsen signifikant længere med TMZ eller hypofraktioneret strålebehandling end med standard strålebehandling. Dem med defekter i DNA-reparationsproteinet MGMT klarede sig signifikant bedre i kemoterapiarmen end dem med intakt MGMT, et resultat som blev replikeret i NOA-08-studiet, som randomiserede ældre GBM-patienter til standardstrålebehandling med 60Gy i 30# eller TMZ alene. Dette non-inferiority-forsøg viste, at TMZ var en passende monoterapi-mulighed, med større effekt set hos dem med MGMT-promotormethylering. For nylig offentliggjorte beviser har vist en overlevelsesfordel ved at tilføje samtidig og adjuverende TMZ til et hypofraktioneret strålebehandlingsregime på 40Gy i 15# hos patienter over 65 år, igen med større effekt set hos dem med MGMT-promotormethylering. Der er derfor nu evidens for at understøtte brugen af ​​samtidig kemoradioterapi eller kemoterapi eller strålebehandling som enkeltmidler blandt ældre GBM-patienter og en stigende interesse for at bruge MGMT-promotor-methyleringsstatus som en biomarkør. Der er dog stadig en mangel på data omkring det kliniske og radiologiske grundlag, hvorpå individuelle patienter vurderes til behandling.

Størstedelen af ​​GBM-patienter over 65, som er aktivt behandlet af onkologer, modtager en eller anden form for strålebehandling til hjernen. Kortvarige bivirkninger fra strålebehandling omfatter træthed, hovedpine, kognitive defekter, kvalme, svaghed og behov for øgede steroiddoser. Langsigtede bivirkninger omfatter vedvarende kognitive defekter, langvarig træthed og hormonelle ubalancer. Stråling forårsager en inflammatorisk reaktion i hjernevævet samt forstyrrer blod-hjernebarrieren. Det påvirker hjernens vaskulatur med endotelcelleskade, der fører til mikrovaskulær dilatation, fortykkelse af karvæggen og øget risiko for mikroblødninger og iskæmiske slagtilfælde i de følgende måneder. Der er en risiko for at inducere vævsnekrose fra okklusion af små blodkar i hjernens parenkym, hvilket fører til koagulation, fokal nekrose og demyelinisering. Dyremodeller har foreslået, at stråling er cytotoksisk for udvikling af neurogliale stamceller med områder af stamceller såsom hippocampus og periventrikulære zoner, særligt sårbare over for skader, hvilket fører til længerevarende neurokognitiv tilbagegang. Der er evidens for, at strålebehandling kan stabilisere eller forbedre funktionsevnen for nogle ældre patienter med GBM samt give en overlevelsesfordel, men klinisk erfaring viser, at graden af ​​oplevede bivirkninger og deres indvirkning på livskvaliteten varierer meget inden for denne patientkohorte. .

Risikofaktorer for toksicitet ved strålebehandling omfatter dosis, fraktionering og alder, men der er ingen mere nøjagtige måder at forudsige, hvilke patienter der er mere tilbøjelige til at lide af bivirkninger. MR har vist sig nøjagtigt at opfange mikroblødninger og andre iskæmiske forandringer, som kan korrelere med en "sårbar" hjerneforbehandling. Disse MR-ændringer er blevet undersøgt i Alzheimer- og demensforskning med sammenhænge vist mellem MR-markører og sygdommens sværhedsgrad, men de er endnu ikke blevet brugt inden for neuro-onkologiske omgivelser.

Efterforskerne sigter mod at undersøge sammenhængen mellem MR-markører for en 'sårbar' hjerne og graden af ​​akutte bivirkninger og ændringer i livskvalitet blandt en population af ældre patienter, der behandles med kraniel strålebehandling for GBM.

Den dårlige prognose for ældre GBM-patienter fører til, at der lægges vægt på behovet for at fokusere på livskvalitet, når der skal træffes beslutning om behandlingsregimer. Der er patologiske markører, som kan hjælpe dem med at bestemme tumorens følsomhed over for kemoterapi, men der er ingen sådan vejledning, når det kommer til at træffe beslutninger om strålebehandling. Hvis det var muligt at forudsige graden af ​​bivirkninger, der sandsynligvis vil blive oplevet af en patient fra strålebehandling, ville det gøre det muligt for klinikere at lave mere individuelt skræddersyede, patientcentrerede behandlingsplaner.

Efterforskerne sigter efter at se, om analyse af præ-strålebehandling MRI-scanninger inklusive T2 gradient ekko og følsomhedsvægtede billeddannelsessekvenser kan korrelere med akut behandlingsrelateret toksicitet og livskvalitet blandt patienter på 65 år eller derover, der gennemgår delvis hjernestrålebehandling for GBM. Da disse patienter har en gennemsnitlig forventet levetid på 3-6 måneder i Storbritannien, fokuserer efterforskerne på akutte snarere end langsigtede bivirkninger af strålebehandling.

MRI-sekvenser vil blive brugt til at bestemme eventuelle markører for baggrundssubklinisk mikrovaskulær eller degenerativ sygdom i den normale hjerne, herunder mikroblødning sekundært til hypertension eller cerebral amyloid angiopati og atrofi med kortikal volumenmåling af den kontralaterale hemisfære. Yderligere følsomhedsvægtede sekvenser vil blive udført for at identificere tilstedeværelsen af ​​mikroblødninger i det kontralaterale normalt forekommende hjerneparenkym. Disse vil blive vurderet semikvantitativt ved hjælp af en modificeret etableret mikroblødningsscoringsmetodologi. Absolutte mål for de kontralaterale, normalt forekommende corticale halvkuglevolumener vil blive erhvervet ved hjælp af FSL freesurfer-software og en volumetrisk T1-vægtet optagelse. Disse teknikker vil give efterforskerne en række kvantitative scores, som derefter kan vurderes for korrelation med ændringer i livskvalitet og toksicitetsscoringssystemer.

Strålebehandling er en effektiv palliativ behandling af GBM'er og har i kliniske forsøg vist sig at opretholde eller forbedre sundhedsrelateret livskvalitet. Men uden for en population af kliniske forsøg afslører sædvanlig klinisk praksis nogle patienter, hvor bivirkningsprofilen fra kraniel strålebehandling er utålelig og har en betydelig skadelig effekt på patienternes livskvalitet i deres resterende korte levetid. BRITER-undersøgelsen har til formål at undersøge, om analyse af MR-scanninger før behandling i denne kohorte kan hjælpe med at forudsige, hvem der er mere sårbar over for disse bivirkninger og derfor afsløre en gruppe patienter, hvor enkeltstof kemoterapi eller bedste understøttende behandling ville være bedre behandlingsmuligheder .

BRITER-undersøgelsen udføres med patienter på 65 år eller derover, som har en ny diagnose af GBM. Den tester hypotesen om, at der er en sammenhæng mellem 6 scores af en 'sårbar' hjerne set på MRI før behandling og en klinisk signifikant ændring i patientens livskvalitet, som defineret ved en ændring på 10 point i EORTC QLQ C30 spørgeskemaet fra baseline til 8 uger efter behandling.