Imagens cerebrais para prever toxicidade em pacientes idosos após radioterapia (BRITER)

Glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral maligno primário mais comum entre a população adulta, com aproximadamente 2.000 novos casos diagnosticados no Reino Unido por ano. A incidência atinge o pico na 7ª e 8ª décadas de vida e, à medida que a população global envelhece, as taxas aumentam. Os resultados dessa doença permanecem ruins, com expectativa de vida média na faixa de 12 a 18 meses, caindo para 3 a 6 meses na população mais velha. As razões para isso são multifatoriais, incluindo biologia tumoral mais agressiva na faixa etária mais avançada, menor tolerância aos efeitos colaterais relacionados ao tratamento e o potencial de subtratamento pelos médicos na faixa etária mais avançada.

Dado o mau prognóstico neste grupo, o tratamento deve ser balanceado com efeitos colaterais e piora da qualidade de vida. Em pacientes com 65 anos ou mais, há falta de consenso sobre o padrão de atendimento. A radioterapia tem uma vantagem de sobrevivência sobre os melhores cuidados de suporte, no entanto, a dose ideal de radioterapia ainda não foi estabelecida. Um estudo recente de Fase III randomizou pacientes idosos com GBM para radioterapia padrão com 60Gy em 30#, radioterapia hipofracionada de 34Gy em 10# ou quimioterapia com temozolomida (TMZ) sozinha. Para pacientes com mais de 65 anos, a sobrevida foi significativamente maior com TMZ ou radioterapia hipofracionada do que com radioterapia padrão. Aqueles com defeitos na proteína de reparo do DNA MGMT se saíram significativamente melhor no braço de quimioterapia do que aqueles com MGMT intacto, um resultado que foi replicado no estudo NOA-08 que randomizou pacientes idosos com GBM para radioterapia padrão com 60Gy em 30# ou TMZ sozinho. Este estudo de não inferioridade mostrou que o TMZ é uma opção de monoterapia adequada, com maior efeito observado naqueles com metilação do promotor MGMT. Evidências publicadas recentemente mostraram um benefício de sobrevida ao adicionar TMZ concomitante e adjuvante a um regime de radioterapia hipofracionada de 40Gy em 15# em pacientes com mais de 65 anos, novamente com maior efeito observado naqueles com metilação do promotor MGMT. Portanto, agora há evidências para apoiar o uso concomitante de quimiorradioterapia ou quimioterapia ou radioterapia como agentes únicos entre pacientes idosos com GBM e um interesse crescente em usar o estado de metilação do promotor MGMT como um biomarcador. No entanto, permanece uma escassez de dados em torno da base clínica e radiológica pela qual os pacientes individuais são avaliados para tratamento.

A maioria dos pacientes com GBM com mais de 65 anos que são ativamente tratados por oncologistas recebem alguma forma de radioterapia no cérebro. Os efeitos colaterais de curto prazo da radioterapia incluem fadiga, dor de cabeça, defeitos cognitivos, náusea, fraqueza e necessidade de doses aumentadas de esteroides. Efeitos colaterais de longo prazo incluem defeitos cognitivos persistentes, fadiga de longo prazo e desequilíbrios hormonais. A radiação causa uma resposta inflamatória no tecido cerebral, além de romper a barreira hematoencefálica. Afeta a vasculatura do cérebro com danos nas células endoteliais levando à dilatação microvascular, espessamento da parede do vaso e aumento do risco de micro-hemorragias e acidentes vasculares cerebrais isquêmicos nos meses seguintes. Existe o risco de induzir necrose tecidual por oclusão de pequenos vasos sanguíneos no parênquima cerebral, levando a coagulação, necrose focal e desmielinização. Modelos animais sugeriram que a radiação é citotóxica para o desenvolvimento de células progenitoras neurogliais com áreas de células-tronco, como o hipocampo e as zonas periventriculares, particularmente vulneráveis ​​a danos, levando a um declínio neurocognitivo de longo prazo. Há evidências que sugerem que a radioterapia pode estabilizar ou melhorar a capacidade funcional de alguns pacientes idosos com GBM, além de fornecer uma vantagem de sobrevida; .

Os fatores de risco para toxicidade da radioterapia incluem dose, fracionamento e idade, porém não há formas mais precisas de prever quais pacientes têm maior probabilidade de sofrer efeitos colaterais. A ressonância magnética demonstrou detectar com precisão micro-hemorragias e outras alterações isquêmicas que podem se correlacionar com um pré-tratamento cerebral "vulnerável". Essas alterações na ressonância magnética foram examinadas na pesquisa de Alzheimer e demência com correlações mostradas entre os marcadores de ressonância magnética e a gravidade da doença, no entanto, elas ainda não foram usadas no ambiente de neuro-oncologia.

Os pesquisadores pretendem examinar a relação entre os marcadores de ressonância magnética de um cérebro 'vulnerável' e o grau de efeitos colaterais agudos e mudança na qualidade de vida entre uma população de pacientes idosos tratados com radioterapia craniana para GBM.

O mau prognóstico de pacientes idosos com GBM leva a enfatizar a necessidade de focar na qualidade de vida ao decidir sobre os regimes de tratamento. Existem marcadores patológicos que podem ajudá-los a determinar a sensibilidade do tumor à quimioterapia, mas não há essa orientação quando se trata de tomar decisões sobre radioterapia. Se fosse possível prever o grau de efeitos colaterais prováveis ​​de ser experimentado por um paciente do tratamento de radioterapia, isso permitiria aos médicos fazer planos de tratamento mais individualizados e centrados no paciente.

Os pesquisadores pretendem verificar se a análise de exames de ressonância magnética pré-radioterapia, incluindo eco de gradiente T2 e sequências de imagens ponderadas por suscetibilidade, podem se correlacionar com toxicidade aguda relacionada ao tratamento e qualidade de vida entre pacientes com 65 anos ou mais submetidos a radioterapia cerebral parcial para GBM. Como esses pacientes têm uma expectativa de vida média de 3 a 6 meses no Reino Unido, os investigadores estão se concentrando nos efeitos colaterais agudos da radioterapia, e não nos efeitos colaterais de longo prazo.

As sequências de ressonância magnética serão utilizadas para determinar quaisquer marcadores de doença microvascular ou degenerativa subclínica de fundo no cérebro normal, incluindo micro-hemorragia secundária à hipertensão ou angiopatia amiloide cerebral e atrofia com medição do volume cortical do hemisfério contralateral. Sequências ponderadas de suscetibilidade adicionais serão realizadas para identificar a presença de micro-hemorragias no parênquima cerebral de aparência normal contralateral. Estes serão avaliados semi-quantitativamente usando uma metodologia de pontuação de micro-hemorragia estabelecida modificada. Medidas absolutas dos volumes corticais do hemisfério contralateral de aparência normal serão adquiridas usando o software FSL freesurfer e uma aquisição volumétrica ponderada em T1. Essas técnicas darão aos investigadores uma série de pontuações quantitativas que podem então ser avaliadas quanto à correlação com mudanças na qualidade de vida e sistemas de pontuação de toxicidade.

A radioterapia é um tratamento paliativo eficaz para GBMs e demonstrou em ensaios clínicos manter ou melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde. No entanto, fora de uma população de ensaios clínicos, a prática clínica usual revela alguns pacientes nos quais o perfil de efeitos colaterais da radioterapia craniana é intolerável e tem um efeito prejudicial significativo na qualidade de vida dos pacientes durante o curto tempo de vida restante. O estudo BRITER visa examinar se a análise dos exames de ressonância magnética pré-tratamento nesta coorte poderia ajudar a prever quem é mais vulnerável a esses efeitos colaterais e, portanto, revelar um grupo de pacientes nos quais a quimioterapia de agente único ou os melhores cuidados de suporte seriam melhores opções de tratamento .

O estudo BRITER está sendo realizado em pacientes com 65 anos ou mais que têm um novo diagnóstico de GBM. Ele testa a hipótese de que existe uma relação entre 6 pontuações de um cérebro 'vulnerável' visto na ressonância magnética pré-tratamento e uma mudança clinicamente significativa na qualidade de vida do paciente, conforme definido por uma mudança de 10 pontos no questionário EORTC QLQ C30 desde a linha de base a 8 semanas após o tratamento.