Визуализация головного мозга для прогнозирования токсичности у пожилых пациентов после лучевой терапии (BRITER)

Глиобластома (GBM) является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга среди взрослого населения, при этом в Великобритании ежегодно диагностируется около 2000 новых случаев. Пик заболеваемости приходится на 7-е и 8-е десятилетия жизни, и по мере старения населения планеты показатели увеличиваются. Исходы этого заболевания остаются неудовлетворительными, средняя продолжительность жизни составляет 12–18 месяцев, а у пожилых людей она снижается до 3–6 месяцев. Причины этого многофакторны, включая более агрессивную биологию опухоли в старшей возрастной группе, снижение толерантности к побочным эффектам, связанным с лечением, и возможность недостаточного лечения врачами в старшей возрастной группе.

Учитывая неблагоприятный прогноз в этой группе, лечение должно быть сбалансировано с учетом побочных эффектов и ухудшения качества жизни. У пациентов в возрасте 65 лет и старше нет единого мнения о стандартах лечения. Лучевая терапия имеет преимущество в выживаемости по сравнению с лучшей поддерживающей терапией, однако оптимальная доза лучевой терапии еще не установлена. Недавнее исследование фазы III рандомизировало пожилых пациентов с глиобластомой для стандартной лучевой терапии 60 Гр в 30 #, гипофракционированной лучевой терапии 34 Гр в 10 # или только химиотерапии темозоломидом (ТМЗ). У пациентов старше 65 лет выживаемость была значительно выше при применении ТМЗ или гипофракционированной лучевой терапии, чем при стандартной лучевой терапии. Пациенты с дефектами белка репарации ДНК MGMT показали значительно лучшие результаты в группе химиотерапии, чем пациенты с интактным MGMT, результат, который был воспроизведен в исследовании NOA-08, в котором пожилых пациентов с глиобластомой рандомизировали для стандартной лучевой терапии 60 Гр в дозе 30 # или только TMZ. Это исследование не меньшей эффективности показало, что TMZ является подходящим вариантом монотерапии, с большим эффектом, наблюдаемым у пациентов с метилированием промотора MGMT. Недавно опубликованные данные показали улучшение выживаемости при добавлении сопутствующего и адъювантного TMZ к режиму гипофракционированной лучевой терапии 40 Гр у 15# у пациентов в возрасте старше 65 лет, опять же с более сильным эффектом, наблюдаемым у пациентов с метилированием промотора MGMT. Таким образом, в настоящее время имеются доказательства в поддержку использования сопутствующей химиолучевой терапии, химиотерапии или лучевой терапии в качестве отдельных агентов у пожилых пациентов с глиобластомой и растущий интерес к использованию статуса метилирования промотора MGMT в качестве биомаркера. Однако по-прежнему недостаточно данных, касающихся клинических и рентгенологических основ, на основании которых оцениваются возможности лечения отдельных пациентов.

Большинство пациентов с ГБМ старше 65 лет, которых активно лечат онкологи, получают ту или иную форму лучевой терапии головного мозга. Кратковременные побочные эффекты лучевой терапии включают утомляемость, головную боль, когнитивные нарушения, тошноту, слабость и потребность в повышенных дозах стероидов. Более долгосрочные побочные эффекты включают стойкие когнитивные дефекты, длительную усталость и гормональный дисбаланс. Радиация вызывает воспалительную реакцию в тканях головного мозга, а также нарушает гематоэнцефалический барьер. Он влияет на сосудистую сеть головного мозга с повреждением эндотелиальных клеток, что приводит к дилатации микрососудов, утолщению сосудистой стенки и повышенному риску микрокровоизлияний и ишемических инсультов в последующие месяцы. Существует риск индуцирования некроза тканей из-за окклюзии мелких кровеносных сосудов в паренхиме головного мозга, что приводит к коагуляции, очаговому некрозу и демиелинизации. Модели на животных показали, что радиация цитотоксична для развивающихся клеток-предшественников нейроглии с областями стволовых клеток, такими как гиппокамп и перивентрикулярные зоны, особенно уязвимыми для повреждения, что приводит к долгосрочному снижению нейрокогнитивных функций. Имеются данные, свидетельствующие о том, что лучевая терапия может стабилизировать или улучшить функциональные способности некоторых пожилых пациентов с глиобластомой, а также обеспечить преимущество в выживаемости, однако клинический опыт показывает, что степень возникающих побочных эффектов и их влияние на качество жизни широко варьируются в этой когорте пациентов. .

Факторы риска токсичности лучевой терапии включают дозу, фракционирование и возраст, однако не существует более точных способов прогнозирования того, какие пациенты с большей вероятностью будут страдать от побочных эффектов. Было показано, что МРТ точно выявляет микрокровоизлияния и другие ишемические изменения, которые могут коррелировать с «уязвимым» мозгом до лечения. Эти изменения МРТ были изучены в исследованиях болезни Альцгеймера и деменции с выявленной корреляцией между маркерами МРТ и тяжестью заболевания, однако они еще не использовались в нейроонкологии.

Исследователи стремятся изучить взаимосвязь между маркерами МРТ «уязвимого» мозга и степенью острых побочных эффектов и изменением качества жизни среди пожилых пациентов, получающих краниальную лучевую терапию по поводу глиобластомы.

Плохой прогноз у пожилых пациентов с глиобластомой приводит к тому, что при выборе схемы лечения делается акцент на необходимости сосредоточиться на качестве жизни. Существуют патологические маркеры, которые могут помочь им определить чувствительность опухоли к химиотерапии, однако такого руководства нет, когда дело доходит до принятия решения о лучевой терапии. Если бы можно было предсказать степень побочных эффектов, которые могут возникнуть у пациента в результате лучевой терапии, это позволило бы клиницистам составлять более индивидуальные, ориентированные на пациента планы лечения.

Исследователи стремятся выяснить, может ли анализ МРТ-сканирований до лучевой терапии, включая Т2-градиентное эхо и последовательности изображений, взвешенных по восприимчивости, коррелировать с острой токсичностью, связанной с лечением, и качеством жизни среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, проходящих частичную лучевую терапию головного мозга по поводу глиобластомы. Поскольку средняя ожидаемая продолжительность жизни этих пациентов в Великобритании составляет 3-6 месяцев, исследователи сосредоточили внимание на острых, а не на долгосрочных побочных эффектах лучевой терапии.

Последовательности МРТ будут использоваться для определения любых маркеров фоновых субклинических микрососудистых или дегенеративных заболеваний в нормальном головном мозге, включая микрокровоизлияния, вторичные по отношению к гипертонии или церебральной амилоидной ангиопатии и атрофии, с измерением объема коры головного мозга контралатерального полушария. Дополнительные последовательности, взвешенные по восприимчивости, будут выполняться для выявления наличия микрокровоизлияний в контралатеральной паренхиме головного мозга, выглядящей нормальной. Они будут оцениваться полуколичественно с использованием модифицированной методики оценки микрокровоизлияний. Абсолютные измерения объемов коры контралатерального нормально выглядящего полушария будут получены с использованием программного обеспечения FSL freesurfer и объемного Т1-взвешенного сбора данных. Эти методы дадут исследователям ряд количественных оценок, которые затем можно будет оценить на предмет корреляции с изменениями в системах оценки качества жизни и токсичности.

Лучевая терапия является эффективным паллиативным методом лечения ГБМ, и в клинических испытаниях было показано, что она поддерживает или улучшает качество жизни, связанное со здоровьем. Однако за пределами популяции клинических испытаний обычная клиническая практика выявляет некоторых пациентов, у которых профиль побочных эффектов краниальной лучевой терапии является непереносимым и оказывает значительное неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов в течение их оставшейся короткой продолжительности жизни. Исследование BRITER направлено на изучение того, может ли анализ МРТ до лечения в этой когорте помочь предсказать, кто более уязвим к этим побочным эффектам, и, следовательно, выявить группу пациентов, для которых химиотерапия с одним агентом или наилучшая поддерживающая терапия были бы лучшими вариантами лечения. .

Исследование BRITER проводится у пациентов в возрасте 65 лет и старше с новым диагнозом ГБМ. Он проверяет гипотезу о том, что существует связь между 6 баллами «уязвимого» мозга, наблюдаемыми на МРТ до лечения, и клинически значимым изменением качества жизни пациента, определяемым изменением на 10 баллов в опроснике EORTC QLQ C30 по сравнению с исходным уровнем. до 8 недель после лечения.