Imaging cerebrale per prevedere la tossicità nei pazienti anziani dopo la radioterapia (BRITER)

Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale maligno primario più comune tra la popolazione adulta con circa 2.000 nuovi casi diagnosticati nel Regno Unito all'anno. L'incidenza raggiunge il picco nella settima e ottava decade di vita e con l'invecchiamento della popolazione mondiale, i tassi aumentano. Gli esiti di questa malattia rimangono scarsi con un'aspettativa di vita mediana compresa tra 12 e 18 mesi, che scende a 3-6 mesi nella popolazione anziana. Le ragioni di ciò sono multifattoriali, tra cui una biologia tumorale più aggressiva nel gruppo di età più avanzata, una minore tolleranza agli effetti collaterali correlati al trattamento e il potenziale di sotto trattamento da parte dei medici all'interno del gruppo di età più avanzata.

Data la prognosi sfavorevole in questo gruppo, il trattamento deve essere bilanciato contro gli effetti collaterali e il peggioramento della qualità della vita. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni vi è una mancanza di consenso sullo standard di cura. La radioterapia ha un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alle migliori cure di supporto, tuttavia la dose ottimale di radioterapia deve ancora essere stabilita. Un recente studio di fase III ha randomizzato i pazienti anziani con GBM alla radioterapia standard con 60Gy in 30#, radioterapia ipofrazionata di 34Gy in 10# o solo chemioterapia con temozolomide (TMZ). Per i pazienti di età superiore ai 65 anni, la sopravvivenza è stata significativamente più lunga con TMZ o radioterapia ipofrazionata rispetto alla radioterapia standard. Quelli con difetti nella proteina di riparazione del DNA MGMT hanno ottenuto risultati significativamente migliori nel braccio chemioterapico rispetto a quelli con MGMT intatto, un risultato che è stato replicato nello studio NOA-08 che ha randomizzato i pazienti anziani con GBM alla radioterapia standard con 60Gy in 30# o solo TMZ. Questo studio di non inferiorità ha dimostrato che TMZ è un'opzione di monoterapia adatta, con un effetto maggiore osservato in quelli con metilazione del promotore MGMT. Prove pubblicate di recente hanno mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza dall'aggiunta di TMZ concomitante e adiuvante a un regime di radioterapia ipofrazionata di 40Gy in 15# in pazienti di età superiore a 65 anni, ancora una volta con un effetto maggiore osservato in quelli con metilazione del promotore MGMT. Esistono quindi ora prove a sostegno dell'uso concomitante di chemioradioterapia o chemioterapia o radioterapia come singoli agenti tra i pazienti anziani con GBM e un crescente interesse nell'utilizzo dello stato di metilazione del promotore MGMT come biomarcatore. Tuttavia rimane una scarsità di dati relativi alle basi cliniche e radiologiche in base alle quali i singoli pazienti vengono valutati per il trattamento.

La maggior parte dei pazienti con GBM sopra i 65 anni che sono attivamente curati da oncologi riceve una qualche forma di radioterapia al cervello. Gli effetti collaterali a breve termine della radioterapia includono affaticamento, mal di testa, difetti cognitivi, nausea, debolezza e necessità di aumentare le dosi di steroidi. Gli effetti collaterali a lungo termine includono difetti cognitivi persistenti, affaticamento a lungo termine e squilibri ormonali. Le radiazioni provocano una risposta infiammatoria all'interno del tessuto cerebrale e distruggono la barriera ematoencefalica. Colpisce la vascolarizzazione del cervello con danni alle cellule endoteliali che portano a dilatazione microvascolare, ispessimento della parete del vaso e aumento del rischio di microsanguinamenti e ictus ischemici nei mesi successivi. Esiste il rischio di indurre necrosi tissutale dall'occlusione di piccoli vasi sanguigni all'interno del parenchima cerebrale, con conseguente coagulazione, necrosi focale e demielinizzazione. I modelli animali hanno suggerito che le radiazioni sono citotossiche per lo sviluppo di cellule progenitrici neurogliali con aree di cellule staminali come l'ippocampo e le zone periventricolari, particolarmente vulnerabili ai danni, portando a un declino neurocognitivo a lungo termine. Esistono prove che suggeriscono che la radioterapia può stabilizzare o migliorare la capacità funzionale di alcuni pazienti anziani con GBM, oltre a fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza, tuttavia l'esperienza clinica mostra che il grado di effetti collaterali sperimentati e il loro impatto sulla qualità della vita variano ampiamente all'interno di questa coorte di pazienti .

I fattori di rischio per le tossicità da radioterapia includono la dose, il frazionamento e l'età, tuttavia non ci sono modi più accurati per prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di soffrire di effetti collaterali. È stato dimostrato che la risonanza magnetica rileva con precisione microemorragie e altri cambiamenti ischemici che possono essere correlati a un pretrattamento cerebrale "vulnerabile" . Questi cambiamenti della risonanza magnetica sono stati esaminati nella ricerca sull'Alzheimer e sulla demenza con correlazioni mostrate tra i marcatori della risonanza magnetica e la gravità della malattia, tuttavia non sono stati ancora utilizzati nell'ambito della neuro-oncologia.

I ricercatori mirano a esaminare la relazione tra i marcatori MRI di un cervello "vulnerabile" e il grado di effetti collaterali acuti e il cambiamento nella qualità della vita in una popolazione di pazienti anziani trattati con radioterapia cranica per GBM.

La prognosi sfavorevole dei pazienti con GBM più anziani porta a porre l'accento sulla necessità di concentrarsi sulla qualità della vita quando si decidono i regimi terapeutici. Esistono marcatori patologici che possono aiutarli a determinare la sensibilità del tumore alla chemioterapia, tuttavia non esiste una guida di questo tipo quando si tratta di prendere decisioni sulla radioterapia. Se fosse possibile prevedere il grado di effetti collaterali che potrebbero essere sperimentati da un paziente a seguito del trattamento radioterapico, ciò consentirebbe ai medici di elaborare piani di trattamento più personalizzati e incentrati sul paziente.

Gli investigatori mirano a vedere se l'analisi delle scansioni MRI pre-radioterapia, comprese le sequenze di eco del gradiente T2 e di imaging ponderate per la suscettibilità, può essere correlata alla tossicità acuta correlata al trattamento e alla qualità della vita tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a radioterapia cerebrale parziale per GBM. Poiché questi pazienti hanno un'aspettativa di vita media di 3-6 mesi nel Regno Unito, i ricercatori si stanno concentrando sugli effetti collaterali acuti piuttosto che a lungo termine della radioterapia.

Le sequenze MRI saranno utilizzate per determinare qualsiasi marcatore di malattia microvascolare subclinica o degenerativa nel cervello normale, inclusa la microemorragia secondaria a ipertensione o angiopatia amiloide cerebrale e atrofia con misurazione del volume corticale dell'emisfero controlaterale. Ulteriori sequenze ponderate di sensibilità saranno eseguite per identificare la presenza di microemorragie nel parenchima cerebrale controlaterale apparentemente normale. Questi saranno valutati semi-quantitativamente utilizzando una metodologia di punteggio di microemorragia consolidata modificata. Le misure assolute dei volumi corticali dell'emisfero controlaterale di aspetto normale saranno acquisite utilizzando il software FSL freesurfer e un'acquisizione volumetrica pesata in T1. Queste tecniche forniranno agli investigatori una serie di punteggi quantitativi che possono quindi essere valutati per la correlazione con i cambiamenti nella qualità della vita e nei sistemi di punteggio della tossicità.

La radioterapia è un trattamento palliativo efficace per i GBM ed è stato dimostrato negli studi clinici per mantenere o migliorare la qualità della vita correlata alla salute. Tuttavia, al di fuori di una popolazione di studi clinici, la pratica clinica abituale rivela alcuni pazienti in cui il profilo degli effetti collaterali della radioterapia cranica è intollerabile e ha un effetto negativo significativo sulla qualità della vita dei pazienti per la loro breve durata di vita rimanente. Lo studio BRITER mira a esaminare se l'analisi delle scansioni MRI pre-trattamento in questa coorte potrebbe aiutare a prevedere chi è più vulnerabile a questi effetti collaterali e quindi rivelare un gruppo di pazienti in cui la chemioterapia con un singolo agente o la migliore terapia di supporto sarebbero le migliori opzioni terapeutiche .

Lo studio BRITER viene condotto su pazienti di età pari o superiore a 65 anni con una nuova diagnosi di GBM. Verifica l'ipotesi che esista una relazione tra 6 punteggi di un cervello "vulnerabile" osservato alla risonanza magnetica pre-trattamento e un cambiamento clinicamente significativo nella qualità della vita del paziente, come definito da un cambiamento di 10 punti nel questionario EORTC QLQ C30 rispetto al basale a 8 settimane dopo il trattamento.