Imágenes cerebrales para predecir la toxicidad en pacientes ancianos después de la radioterapia (BRITER)

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral maligno primario más común entre la población adulta con aproximadamente 2000 nuevos casos diagnosticados en el Reino Unido por año. La incidencia alcanza su punto máximo en la séptima y octava décadas de la vida y, a medida que la población mundial envejece, las tasas aumentan. Los resultados de esta enfermedad siguen siendo deficientes, con una mediana de esperanza de vida en el rango de 12 a 18 meses, cayendo a 3 a 6 meses en la población de mayor edad. Las razones de esto son multifactoriales, incluida una biología tumoral más agresiva en el grupo de mayor edad, menor tolerancia a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y la posibilidad de tratamiento insuficiente por parte de los médicos dentro del grupo de mayor edad.

Dado el mal pronóstico en este grupo, el tratamiento debe equilibrarse con los efectos secundarios y el empeoramiento de la calidad de vida. En pacientes de 65 años o más, existe una falta de consenso sobre el estándar de atención. La radioterapia tiene una ventaja de supervivencia sobre la mejor atención de apoyo; sin embargo, aún no se ha establecido la dosis óptima de radioterapia. Un ensayo de fase III reciente asignó al azar a pacientes ancianos con GBM a radioterapia estándar con 60 Gy en 30#, radioterapia hipofraccionada de 34 Gy en 10# o quimioterapia con temozolomida (TMZ) sola. Para los pacientes mayores de 65 años, la supervivencia fue significativamente mayor con TMZ o radioterapia hipofraccionada que con radioterapia estándar. A aquellos con defectos en la proteína de reparación del ADN MGMT les fue significativamente mejor en el grupo de quimioterapia que a aquellos con MGMT intacta, un resultado que se repitió en el ensayo NOA-08 que asignó al azar a pacientes ancianos con GBM a radioterapia estándar con 60 Gy en 30# o TMZ solo. Este ensayo de no inferioridad mostró que TMZ es una opción de monoterapia adecuada, con un mayor efecto observado en aquellos con metilación del promotor MGMT. La evidencia publicada recientemente ha demostrado un beneficio de supervivencia al agregar TMZ concomitante y adyuvante a un régimen de radioterapia hipofraccionada de 40 Gy en 15# en pacientes mayores de 65 años, nuevamente con un mayor efecto observado en aquellos con metilación del promotor MGMT. Por lo tanto, ahora hay evidencia para respaldar el uso de quimiorradioterapia concomitante o quimioterapia o radioterapia como agentes únicos entre pacientes ancianos con GBM y un interés creciente en usar el estado de metilación del promotor MGMT como biomarcador. Sin embargo, sigue existiendo una escasez de datos sobre la base clínica y radiológica mediante la cual se evalúa a los pacientes individuales para el tratamiento.

La mayoría de los pacientes con GBM mayores de 65 años que son tratados activamente por oncólogos reciben algún tipo de radioterapia en el cerebro. Los efectos secundarios a corto plazo de la radioterapia incluyen fatiga, dolor de cabeza, defectos cognitivos, náuseas, debilidad y la necesidad de aumentar las dosis de esteroides. Los efectos secundarios a largo plazo incluyen defectos cognitivos persistentes, fatiga a largo plazo y desequilibrios hormonales. La radiación provoca una respuesta inflamatoria dentro del tejido cerebral y altera la barrera hematoencefálica. Afecta la vasculatura del cerebro con daño de las células endoteliales que conduce a la dilatación microvascular, el engrosamiento de la pared del vaso y un mayor riesgo de microhemorragias y accidentes cerebrovasculares isquémicos en los meses siguientes. Existe el riesgo de inducir necrosis tisular por la oclusión de pequeños vasos sanguíneos dentro del parénquima cerebral, lo que lleva a la coagulación, necrosis focal y desmielinización. Los modelos animales han sugerido que la radiación es citotóxica para el desarrollo de células progenitoras neurogliales con áreas de células madre, como el hipocampo y las zonas periventriculares, particularmente vulnerables al daño, lo que lleva a un deterioro neurocognitivo a más largo plazo. Hay evidencia que sugiere que la radioterapia puede estabilizar o mejorar la capacidad funcional de algunos pacientes mayores con GBM, además de proporcionar una ventaja de supervivencia; sin embargo, la experiencia clínica muestra que el grado de efectos secundarios experimentados y su impacto en la calidad de vida varía ampliamente dentro de esta cohorte de pacientes. .

Los factores de riesgo de las toxicidades de la radioterapia incluyen la dosis, el fraccionamiento y la edad; sin embargo, no hay formas más precisas de predecir qué pacientes tienen más probabilidades de sufrir efectos secundarios. Se ha demostrado que la resonancia magnética detecta con precisión microhemorragias y otros cambios isquémicos que pueden correlacionarse con un pretratamiento cerebral "vulnerable". Estos cambios en la IRM se han examinado en la investigación sobre el Alzheimer y la demencia y se han mostrado correlaciones entre los marcadores de la IRM y la gravedad de la enfermedad; sin embargo, aún no se han utilizado en el entorno de la neurooncología.

El objetivo de los investigadores es examinar la relación entre los marcadores de resonancia magnética de un cerebro "vulnerable" y el grado de efectos secundarios agudos y el cambio en la calidad de vida entre una población de pacientes mayores tratados con radioterapia craneal para GBM.

El mal pronóstico de los pacientes mayores con GBM lleva a enfatizar la necesidad de centrarse en la calidad de vida al decidir los regímenes de tratamiento. Existen marcadores patológicos que pueden ayudarlos a determinar la sensibilidad del tumor a la quimioterapia, sin embargo, no existe tal orientación cuando se trata de tomar decisiones sobre la radioterapia. Si fuera posible predecir el grado de efectos secundarios que probablemente experimente un paciente con el tratamiento de radioterapia, entonces los médicos podrían hacer planes de tratamiento más personalizados y centrados en el paciente.

El objetivo de los investigadores es ver si el análisis de las resonancias magnéticas previas a la radioterapia, incluidas las secuencias de imágenes ponderadas de susceptibilidad y eco de gradiente T2, pueden correlacionarse con la toxicidad aguda relacionada con el tratamiento y la calidad de vida entre los pacientes de 65 años o más que se someten a radioterapia cerebral parcial para GBM. Dado que estos pacientes tienen una esperanza de vida media de 3 a 6 meses en el Reino Unido, los investigadores se están centrando en los efectos secundarios agudos de la radioterapia en lugar de a largo plazo.

Las secuencias de resonancia magnética se utilizarán para determinar cualquier marcador de enfermedad degenerativa o microvascular subclínica de fondo en el cerebro normal, incluida la microhemorragia secundaria a hipertensión o angiopatía amiloide cerebral y atrofia con medición del volumen cortical del hemisferio contralateral. Se realizarán secuencias ponderadas de susceptibilidad adicionales para identificar la presencia de microhemorragias en el parénquima cerebral contralateral de apariencia normal. Estos se evaluarán semicuantitativamente utilizando una metodología de puntuación de microhemorragia establecida modificada. Las medidas absolutas de los volúmenes corticales del hemisferio contralateral de apariencia normal se adquirirán utilizando el software FSL freesurfer y una adquisición ponderada T1 volumétrica. Estas técnicas darán a los investigadores una serie de puntajes cuantitativos que luego se pueden evaluar para determinar la correlación con los cambios en la calidad de vida y los sistemas de puntaje de toxicidad.

La radioterapia es un tratamiento paliativo eficaz para los GBM y se ha demostrado en ensayos clínicos que mantiene o mejora la calidad de vida relacionada con la salud. Sin embargo, fuera de la población de un ensayo clínico, la práctica clínica habitual revela algunos pacientes en los que el perfil de efectos secundarios de la radioterapia craneal es intolerable y tiene un efecto perjudicial significativo en la calidad de vida de los pacientes durante su corta vida útil restante. El estudio BRITER tiene como objetivo examinar si el análisis de las resonancias magnéticas previas al tratamiento en esta cohorte podría ayudar a predecir quién es más vulnerable a estos efectos secundarios y, por lo tanto, revelar un grupo de pacientes en quienes la quimioterapia como agente único o la mejor atención de apoyo serían mejores opciones de tratamiento. .

El estudio BRITER se está realizando en pacientes de 65 años o más que tienen un nuevo diagnóstico de GBM. Prueba la hipótesis de que existe una relación entre 6 puntuaciones de un cerebro 'vulnerable' visto en la resonancia magnética previa al tratamiento y un cambio clínicamente significativo en la calidad de vida del paciente, según lo definido por un cambio de 10 puntos en el cuestionario EORTC QLQ C30 desde el inicio a 8 semanas después del tratamiento.