Zobrazování mozku k predikci toxicity u starších pacientů po radioterapii (BRITER)

Glioblastom (GBM) je nejčastější primární maligní nádor mozku u dospělé populace s přibližně 2 000 novými případy diagnostikovanými ve Spojeném království ročně. Incidence vrcholí v 7. a 8. dekádě života a jak celosvětová populace stárne, míra se zvyšuje. Výsledky tohoto onemocnění zůstávají špatné se střední délkou života v rozmezí 12-18 měsíců, u starší populace klesá na 3-6 měsíců. Důvody jsou multifaktoriální, včetně agresivnější biologie nádorů ve vyšší věkové skupině, snížené tolerance k vedlejším účinkům souvisejícím s léčbou a možnosti nedostatečné léčby ze strany lékařů ve vyšší věkové skupině.

Vzhledem ke špatné prognóze v této skupině musí být léčba vyvážena vedlejšími účinky a zhoršující se kvalitou života. U pacientů ve věku 65 a více let neexistuje shoda na standardu péče. Radioterapie má výhodu v přežití oproti nejlepší podpůrné péči, avšak optimální dávka radioterapie ještě nebyla stanovena. Nedávná studie fáze III randomizovala starší pacienty s GBM na standardní radioterapii s 60Gy na 30#, hypofrakcionovanou radioterapii 34Gy na 10# nebo chemoterapii temozolomidem (TMZ) samotnou. U pacientů starších 65 let bylo přežití významně delší u TMZ nebo hypofrakcionované radioterapie než u standardní radioterapie. Pacienti s defekty v DNA reparačním proteinu MGMT si vedli významně lépe v chemoterapeutické větvi než pacienti s intaktním MGMT, což byl výsledek, který byl replikován ve studii NOA-08, která randomizovala starší pacienty s GBM na standardní radioterapii s 60Gy ve 30# nebo samotný TMZ. Tato studie non-inferiority ukázala, že TMZ je vhodnou možností monoterapie, přičemž větší účinek byl pozorován u pacientů s methylací promotoru MGMT. Nedávno publikované důkazy ukázaly přínos pro přežití přidáním souběžného a adjuvantního TMZ k hypofrakcionovanému režimu radioterapie 40 Gy na 15 # u pacientů ve věku nad 65 let, opět s větším efektem pozorovaným u pacientů s methylací promotoru MGMT. Nyní tedy existují důkazy, které podporují použití souběžné chemoradioterapie nebo chemoterapie nebo radioterapie jako samostatných látek u starších pacientů s GBM a zvyšující se zájem o použití stavu methylace promotoru MGMT jako biomarkeru. Zůstává však nedostatek údajů týkajících se klinického a radiologického základu, podle kterého jsou jednotliví pacienti hodnoceni pro léčbu.

Většina pacientů s GBM starších 65 let, kteří jsou aktivně léčeni onkology, dostává nějakou formu radioterapie mozku. Krátkodobé vedlejší účinky radioterapie zahrnují únavu, bolest hlavy, kognitivní poruchy, nevolnost, slabost a potřebu zvýšených dávek steroidů. Dlouhodobější vedlejší účinky zahrnují přetrvávající kognitivní poruchy, dlouhodobou únavu a hormonální nerovnováhu. Radiace způsobuje zánětlivou reakci v mozkové tkáni a také narušuje hematoencefalickou bariéru. Ovlivňuje vaskulaturu mozku s poškozením endoteliálních buněk vedoucím k mikrovaskulární dilataci, ztluštění cévní stěny a zvýšenému riziku mikrokrvácení a ischemických mozkových příhod v následujících měsících. Existuje riziko indukce nekrózy tkáně z okluze malých krevních cév v mozkovém parenchymu, což vede ke koagulaci, fokální nekróze a demyelinizaci. Zvířecí modely naznačují, že záření je cytotoxické pro vyvíjející se neurogliální progenitorové buňky s oblastmi kmenových buněk, jako je hippocampus a periventrikulární zóny, zvláště náchylné k poškození, což vede k dlouhodobému neurokognitivnímu poklesu. Existují důkazy, které naznačují, že radioterapie může u některých starších pacientů s GBM stabilizovat nebo zlepšit funkční schopnosti a také poskytnout výhodu přežití, avšak klinické zkušenosti ukazují, že míra pociťovaných nežádoucích účinků a jejich dopad na kvalitu života se v rámci této kohorty pacientů značně liší. .

Rizikové faktory pro toxicitu z radioterapie zahrnují dávku, frakcionaci a věk, neexistují však přesnější způsoby předpovídání, u kterých pacientů je pravděpodobnější, že budou trpět vedlejšími účinky. Bylo prokázáno, že MRI přesně zachycuje mikrohemoragie a další ischemické změny, které mohou korelovat s „zranitelným“ předléčením mozku. Tyto změny MRI byly zkoumány ve výzkumu Alzheimerovy choroby a demence s korelacemi ukázanými mezi markery MRI a závažností onemocnění, avšak dosud nebyly použity v rámci neuroonkologie.

Cílem výzkumných pracovníků je prozkoumat vztah mezi markery MRI „zranitelného“ mozku a stupněm akutních vedlejších účinků a změnou kvality života u populace starších pacientů léčených kraniální radioterapií pro GBM.

Špatná prognóza starších pacientů s GBM vede k důrazu na nutnost zaměřit se při rozhodování o léčebných režimech na kvalitu života. Existují patologické markery, které jim mohou pomoci určit citlivost nádoru na chemoterapii, avšak při rozhodování o radioterapii takový návod neexistuje. Pokud by bylo možné předvídat stupeň nežádoucích účinků, které by pacient pravděpodobně pociťoval při radioterapii, umožnilo by to lékařům vytvořit individuálně přizpůsobené léčebné plány zaměřené na pacienta.

Vyšetřovatelé se snaží zjistit, zda analýza MRI skenů před radioterapií včetně T2 gradientního echa a citlivostně vážených zobrazovacích sekvencí může korelovat s akutní toxicitou související s léčbou a kvalitou života u pacientů ve věku 65 let nebo starších podstupujících částečnou radioterapii mozku pro GBM. Protože tito pacienti mají ve Spojeném království průměrnou délku života 3–6 měsíců, výzkumníci se zaměřují spíše na akutní než dlouhodobé vedlejší účinky radioterapie.

Sekvence MRI budou použity k určení jakýchkoli markerů pozadí subklinického mikrovaskulárního nebo degenerativního onemocnění v normálním mozku včetně mikrohemoragie sekundárního k hypertenzi nebo cerebrální amyloidní angiopatii a atrofii s měřením kortikálního objemu kontralaterální hemisféry. K identifikaci přítomnosti mikrohemoragií v kontralaterálním normálně vypadajícím mozkovém parenchymu budou provedeny další sekvence vážené citlivostí. Ty budou semikvantitativně hodnoceny pomocí upravené metodiky hodnocení mikrohemoragií. Absolutní měření kontralaterálních normálně vypadajících kortikálních objemů hemisféry bude získáno pomocí softwaru FSL freesurfer a volumetrického T1 váženého snímání. Tyto techniky poskytnou výzkumníkům řadu kvantitativních skóre, která pak mohou posoudit z hlediska korelace se změnami v kvalitě života a systémy hodnocení toxicity.

Radioterapie je účinná paliativní léčba GBM a v klinických studiích bylo prokázáno, že udržuje nebo zlepšuje kvalitu života související se zdravím. Avšak mimo populaci klinických studií obvyklá klinická praxe odhaluje některé pacienty, u kterých je profil vedlejších účinků z kraniální radioterapie netolerovatelný a má významný škodlivý vliv na kvalitu života pacientů po dobu jejich zbývající krátké životnosti. Cílem studie BRITER je prozkoumat, zda analýza MRI skenů před léčbou v této kohortě by mohla pomoci předpovědět, kdo je vůči těmto nežádoucím účinkům zranitelnější, a tudíž odhalit skupinu pacientů, u kterých by byla lepší možností léčby monoterapie chemoterapie nebo nejlepší podpůrná péče. .

Studie BRITER se provádí u pacientů ve věku 65 let nebo starších, kteří mají novou diagnózu GBM. Testuje hypotézu, že existuje vztah mezi 6 skóre „zranitelného“ mozku pozorovaného na MRI před léčbou a klinicky významnou změnou v kvalitě života pacienta, jak je definována 10bodovou změnou v dotazníku EORTC QLQ C30 od výchozí hodnoty. do 8 týdnů po léčbě.