Hersenbeeldvorming om toxiciteit bij oudere patiënten na radiotherapie te voorspellen (BRITER)

Glioblastoma (GBM) is de meest voorkomende primaire kwaadaardige hersentumor onder de volwassen bevolking met ongeveer 2.000 nieuwe gevallen per jaar in het VK. De incidentie piekt in het 7e en 8e levensdecennium en naarmate de wereldbevolking vergrijst, neemt het aantal toe. De resultaten van deze ziekte blijven slecht met een mediane levensverwachting van 12-18 maanden, die daalt tot 3-6 maanden bij de oudere bevolking. De redenen hiervoor zijn multifactorieel, waaronder agressievere tumorbiologie in de oudere leeftijdsgroep, verminderde tolerantie voor behandelingsgerelateerde bijwerkingen en het potentieel van onderbehandeling door artsen binnen de oudere leeftijdsgroep.

Gezien de slechte prognose in deze groep, moet de behandeling worden afgewogen tegen bijwerkingen en verslechtering van de kwaliteit van leven. Bij patiënten van 65 jaar of ouder is er een gebrek aan consensus over de zorgstandaard. Radiotherapie heeft een overlevingsvoordeel ten opzichte van de beste ondersteunende zorg, maar de optimale dosis radiotherapie moet nog worden vastgesteld. In een recente fase III-studie werden oudere GBM-patiënten gerandomiseerd naar standaard radiotherapie met 60Gy in 30#, gehypofractioneerde radiotherapie van 34Gy in 10# of temozolomide (TMZ)-chemotherapie alleen. Voor patiënten ouder dan 65 jaar was de overleving significant langer met TMZ of gehypofractioneerde radiotherapie dan met standaard radiotherapie. Degenen met defecten in het DNA-reparatie-eiwit MGMT deden het significant beter in de chemotherapie-arm dan degenen met intacte MGMT, een resultaat dat werd gerepliceerd in de NOA-08-studie waarin oudere GBM-patiënten werden gerandomiseerd naar standaard radiotherapie met 60Gy in 30# of TMZ alleen. Deze non-inferioriteitsstudie toonde aan dat TMZ een geschikte optie voor monotherapie is, met een groter effect bij mensen met MGMT-promotermethylering. Recent gepubliceerd bewijs heeft een overlevingsvoordeel aangetoond van het toevoegen van gelijktijdige en adjuvante TMZ aan een gehypofractioneerd radiotherapieregime van 40 Gy bij 15 # bij patiënten ouder dan 65 jaar, opnieuw met een groter effect bij patiënten met MGMT-promotermethylering . Er is daarom nu bewijs ter ondersteuning van het gebruik van gelijktijdige chemoradiotherapie of chemotherapie of radiotherapie als enkelvoudige middelen bij oudere GBM-patiënten en een toenemende belangstelling voor het gebruik van de MGMT-promotermethyleringsstatus als biomarker. Er blijft echter een gebrek aan gegevens over de klinische en radiologische basis waarop individuele patiënten worden beoordeeld voor behandeling.

De meerderheid van de GBM-patiënten ouder dan 65 jaar die actief worden behandeld door oncologen, krijgt enige vorm van bestraling van de hersenen. Bijwerkingen op de korte termijn van radiotherapie zijn vermoeidheid, hoofdpijn, cognitieve stoornissen, misselijkheid, zwakte en de behoefte aan verhoogde doses steroïden. Bijwerkingen op langere termijn zijn aanhoudende cognitieve defecten, langdurige vermoeidheid en hormonale onevenwichtigheden. Straling veroorzaakt een ontstekingsreactie in het hersenweefsel en verstoort de bloed-hersenbarrière. Het beïnvloedt het vaatstelsel van de hersenen met endotheelcelbeschadiging die leidt tot microvasculaire dilatatie, verdikking van de vaatwand en een verhoogd risico op microbloedingen en ischemische beroertes in de volgende maanden. Er bestaat een risico op het induceren van weefselnecrose door occlusie van kleine bloedvaten in het hersenparenchym, wat leidt tot coagulatie, focale necrose en demyelinisatie. Diermodellen hebben gesuggereerd dat straling cytotoxisch is voor zich ontwikkelende neurogliale voorlopercellen met gebieden van stamcellen zoals de hippocampus en periventriculaire zones, bijzonder kwetsbaar voor schade, wat leidt tot neurocognitieve achteruitgang op langere termijn . Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie het functionele vermogen van sommige oudere patiënten met GBM kan stabiliseren of verbeteren en ook een overlevingsvoordeel kan opleveren, maar klinische ervaring leert dat de mate van ervaren bijwerkingen en hun impact op de kwaliteit van leven sterk varieert binnen dit patiëntencohort .

Risicofactoren voor toxiciteit door radiotherapie zijn dosis, fractionering en leeftijd, maar er zijn geen nauwkeurigere manieren om te voorspellen welke patiënten meer kans hebben op bijwerkingen. Van MRI is aangetoond dat het nauwkeurig microbloedingen en andere ischemische veranderingen oppikt die kunnen correleren met een 'kwetsbare' hersenvoorbehandeling. Deze MRI-veranderingen zijn onderzocht in onderzoek naar Alzheimer en dementie, waarbij correlaties zijn aangetoond tussen MRI-markers en de ernst van de ziekte, maar ze zijn nog niet gebruikt in de setting van neuro-oncologie.

De onderzoekers willen de relatie onderzoeken tussen MRI-markers van een 'kwetsbaar' brein en de mate van acute bijwerkingen en verandering in kwaliteit van leven bij een populatie van oudere patiënten die worden behandeld met craniale radiotherapie voor GBM.

De slechte prognose van oudere GBM-patiënten leidt tot een nadruk op de noodzaak om te focussen op de kwaliteit van leven bij het nemen van beslissingen over behandelingsregimes. Er zijn pathologische markers die hen kunnen helpen de gevoeligheid van de tumor voor chemotherapie te bepalen, maar dergelijke richtlijnen zijn er niet als het gaat om het nemen van beslissingen over radiotherapie. Als het mogelijk zou zijn om de mate van bijwerkingen te voorspellen die een patiënt waarschijnlijk zal ervaren van een radiotherapiebehandeling, dan zou dit clinici in staat stellen om meer op het individu afgestemde, patiëntgerichte behandelplannen te maken.

De onderzoekers willen nagaan of analyse van pre-radiotherapie MRI-scans, inclusief T2-gradiënt-echo en gevoeligheidsgewogen beeldvormingssequenties, kan correleren met acute behandelingsgerelateerde toxiciteit en kwaliteit van leven bij patiënten van 65 jaar of ouder die gedeeltelijke hersenradiotherapie ondergaan voor GBM. Aangezien deze patiënten in het VK een gemiddelde levensverwachting van 3-6 maanden hebben, concentreren de onderzoekers zich eerder op acute dan op langetermijnbijwerkingen van radiotherapie.

MRI-sequenties zullen worden gebruikt om eventuele markers van subklinische microvasculaire of degeneratieve achtergrondziekte in de normale hersenen te bepalen, waaronder microbloedingen secundair aan hypertensie of cerebrale amyloïde angiopathie en atrofie met corticale volumemeting van de contralaterale hemisfeer. Aanvullende gevoeligheidsgewogen sequenties zullen worden uitgevoerd om de aanwezigheid van microbloedingen in het contralaterale, normaal ogende hersenparenchym te identificeren. Deze zullen semi-kwantitatief worden beoordeeld met behulp van een gemodificeerde gevestigde methodologie voor het scoren van microbloedingen. Absolute metingen van de contralaterale normaal ogende corticale volumes van het halfrond zullen worden verkregen met behulp van FSL freesurfer-software en een volumetrische T1-gewogen acquisitie. Deze technieken zullen de onderzoekers een aantal kwantitatieve scores geven die vervolgens kunnen worden beoordeeld op correlatie met veranderingen in kwaliteit van leven en toxiciteitsscoresystemen.

Radiotherapie is een effectieve palliatieve behandeling voor GBM's en in klinische onderzoeken is aangetoond dat het de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven handhaaft of verbetert. Buiten een klinische onderzoekspopulatie blijkt echter uit de gebruikelijke klinische praktijk dat sommige patiënten het bijwerkingenprofiel van craniale radiotherapie onaanvaardbaar vinden en een aanzienlijk nadelig effect hebben op de kwaliteit van leven van patiënten gedurende hun resterende korte levensduur. De BRITER-studie heeft tot doel te onderzoeken of analyse van MRI-scans voorafgaand aan de behandeling in dit cohort zou kunnen helpen voorspellen wie kwetsbaarder is voor deze bijwerkingen en daarom een ​​groep patiënten kan onthullen bij wie enkelvoudige chemotherapie of de beste ondersteunende zorg betere behandelingsopties zouden zijn .

De BRITER-studie wordt uitgevoerd bij patiënten van 65 jaar of ouder met een nieuwe diagnose van GBM. Het test de hypothese dat er een verband bestaat tussen 6 scores van een 'kwetsbaar' brein gezien op MRI vóór de behandeling en een klinisch significante verandering in de kwaliteit van leven van de patiënt, zoals gedefinieerd door een verandering van 10 punten in de EORTC QLQ C30-vragenlijst ten opzichte van baseline tot 8 weken na de behandeling.