Imagerie cérébrale pour prédire la toxicité chez les patients âgés après radiothérapie (BRITER)

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus courante parmi la population adulte avec environ 2 000 nouveaux cas diagnostiqués au Royaume-Uni chaque année. L'incidence culmine au cours des 7e et 8e décennies de la vie et, à mesure que la population mondiale vieillit, les taux augmentent. Les résultats de cette maladie restent médiocres avec une espérance de vie médiane de l'ordre de 12 à 18 mois, tombant à 3 à 6 mois dans la population plus âgée. Les raisons en sont multifactorielles, notamment une biologie tumorale plus agressive dans le groupe d'âge plus avancé, une diminution de la tolérance aux effets secondaires liés au traitement et le potentiel de sous-traitement par les médecins du groupe d'âge plus âgé.

Compte tenu du mauvais pronostic dans ce groupe, le traitement doit être mis en balance avec les effets secondaires et la détérioration de la qualité de vie. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, il n'y a pas de consensus sur la norme de soins. La radiothérapie a un avantage de survie sur les meilleurs soins de support, mais la dose optimale de radiothérapie reste à établir. Un récent essai de phase III a randomisé des patients âgés atteints de GBM pour recevoir une radiothérapie standard avec 60 Gy en 30 #, une radiothérapie hypofractionnée de 34 Gy en 10 # ou une chimiothérapie au témozolomide (TMZ) seule. Pour les patients âgés de plus de 65 ans, la survie était significativement plus longue avec le TMZ ou la radiothérapie hypofractionnée qu'avec la radiothérapie standard. Ceux qui présentaient des défauts dans la protéine de réparation de l'ADN MGMT ont obtenu des résultats significativement meilleurs dans le bras chimiothérapie que ceux dont le MGMT était intact, un résultat qui a été reproduit dans l'essai NOA-08 qui a randomisé des patients âgés atteints de GBM pour recevoir une radiothérapie standard avec 60Gy en 30# ou TMZ seul. Cet essai de non-infériorité a montré que le TMZ était une option de monothérapie appropriée, avec un effet plus important observé chez les personnes atteintes de méthylation du promoteur MGMT. Des preuves récemment publiées ont montré un avantage en termes de survie de l'ajout concomitant et adjuvant de TMZ à un régime de radiothérapie hypofractionnée de 40 Gy chez les patients âgés de plus de 65 ans chez les patients âgés de plus de 65 ans, avec un effet plus important chez ceux présentant une méthylation du promoteur MGMT. Il existe donc désormais des preuves en faveur de l'utilisation de la chimioradiothérapie concomitante ou de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en tant qu'agents uniques chez les patients âgés atteints de GBM et un intérêt croissant pour l'utilisation du statut de méthylation du promoteur MGMT comme biomarqueur. Cependant, il reste un manque de données entourant la base clinique et radiologique par laquelle les patients individuels sont évalués pour le traitement.

La majorité des patients atteints de GBM de plus de 65 ans qui sont activement traités par des oncologues reçoivent une certaine forme de radiothérapie au cerveau. Les effets secondaires à court terme de la radiothérapie comprennent la fatigue, les maux de tête, les troubles cognitifs, les nausées, la faiblesse et la nécessité d'augmenter les doses de stéroïdes. Les effets secondaires à plus long terme comprennent des défauts cognitifs persistants, une fatigue à long terme et des déséquilibres hormonaux. Le rayonnement provoque une réponse inflammatoire dans le tissu cérébral et perturbe la barrière hémato-encéphalique. Elle affecte la vascularisation du cerveau avec des lésions des cellules endothéliales entraînant une dilatation microvasculaire, un épaississement de la paroi vasculaire et un risque accru de microhémorragies et d'AVC ischémiques dans les mois qui suivent. Il existe un risque d'induire une nécrose tissulaire par occlusion de petits vaisseaux sanguins dans le parenchyme cérébral, entraînant une coagulation, une nécrose focale et une démyélinisation. Les modèles animaux ont suggéré que le rayonnement est cytotoxique pour le développement des cellules progénitrices neurogliales avec des zones de cellules souches telles que l'hippocampe et les zones périventriculaires, particulièrement vulnérables aux dommages, entraînant un déclin neurocognitif à plus long terme. Il existe des preuves suggérant que la radiothérapie peut stabiliser ou améliorer la capacité fonctionnelle de certains patients âgés atteints de GBM et offrir un avantage de survie, mais l'expérience clinique montre que le degré d'effets secondaires ressentis et leur impact sur la qualité de vie varient considérablement au sein de cette cohorte de patients. .

Les facteurs de risque de toxicité de la radiothérapie comprennent la dose, le fractionnement et l'âge, mais il n'existe pas de moyens plus précis de prédire quels patients sont les plus susceptibles de souffrir d'effets secondaires. Il a été démontré que l'IRM détecte avec précision les microhémorragies et autres changements ischémiques qui peuvent être corrélés à un prétraitement cérébral « vulnérable ». Ces modifications de l'IRM ont été examinées dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer et la démence avec des corrélations démontrées entre les marqueurs IRM et la gravité de la maladie, mais elles n'ont pas encore été utilisées dans le cadre de la neuro-oncologie.

Les chercheurs visent à examiner la relation entre les marqueurs IRM d'un cerveau «vulnérable» et le degré d'effets secondaires aigus et le changement de la qualité de vie parmi une population de patients âgés traités par radiothérapie crânienne pour GBM.

Le mauvais pronostic des patients âgés atteints de GBM met l'accent sur la nécessité de se concentrer sur la qualité de vie au moment de décider des régimes de traitement. Il existe des marqueurs pathologiques qui peuvent les aider à déterminer la sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie, mais il n'y a pas de tels conseils lorsqu'il s'agit de prendre des décisions concernant la radiothérapie. S'il était possible de prédire le degré d'effets secondaires susceptibles d'être ressentis par un patient à la suite d'un traitement de radiothérapie, cela permettrait aux cliniciens d'élaborer des plans de traitement plus personnalisés et centrés sur le patient.

Les chercheurs visent à voir si l'analyse des IRM pré-radiothérapie, y compris l'écho de gradient T2 et les séquences d'imagerie pondérées en fonction de la sensibilité, peut être corrélée à la toxicité aiguë liée au traitement et à la qualité de vie chez les patients âgés de 65 ans ou plus subissant une radiothérapie cérébrale partielle pour GBM. Comme ces patients ont une espérance de vie moyenne de 3 à 6 mois au Royaume-Uni, les chercheurs se concentrent sur les effets secondaires aigus plutôt que sur les effets secondaires à long terme de la radiothérapie.

Les séquences IRM seront utilisées pour déterminer les marqueurs d'une maladie microvasculaire ou dégénérative subclinique de fond dans le cerveau normal, y compris la microhémorragie secondaire à l'hypertension ou à l'angiopathie amyloïde cérébrale et à l'atrophie avec mesure du volume cortical de l'hémisphère controlatéral. Des séquences pondérées de susceptibilité supplémentaires seront réalisées pour identifier la présence de microhémorragies dans le parenchyme cérébral d'apparence normale controlatéral. Ceux-ci seront évalués de manière semi-quantitative à l'aide d'une méthodologie de notation des microhémorragies établie modifiée. Les mesures absolues des volumes corticaux de l'hémisphère d'apparence normale controlatérale seront acquises à l'aide du logiciel FSL freesurfer et d'une acquisition volumétrique pondérée en T1. Ces techniques donneront aux enquêteurs un certain nombre de scores quantitatifs qui pourront ensuite être évalués pour la corrélation avec les changements dans la qualité de vie et les systèmes de notation de la toxicité.

La radiothérapie est un traitement palliatif efficace pour les GBM et il a été démontré dans des essais cliniques qu'elle maintient ou améliore la qualité de vie liée à la santé. Cependant, en dehors d'une population d'essai clinique, la pratique clinique habituelle révèle certains patients chez lesquels le profil d'effets secondaires de la radiothérapie crânienne est intolérable et a un effet néfaste significatif sur la qualité de vie des patients pour leur courte durée de vie restante. L'étude BRITER vise à examiner si l'analyse des IRM avant le traitement dans cette cohorte pourrait aider à prédire qui est le plus vulnérable à ces effets secondaires et donc révéler un groupe de patients chez qui la chimiothérapie à agent unique ou les meilleurs soins de soutien seraient de meilleures options de traitement. .

L'étude BRITER est réalisée chez des patients âgés de 65 ans ou plus qui ont un nouveau diagnostic de GBM. Il teste l'hypothèse qu'il existe une relation entre 6 scores d'un cerveau « vulnérable » vus sur l'IRM avant le traitement et un changement cliniquement significatif de la qualité de vie du patient, tel que défini par un changement de 10 points dans le questionnaire EORTC QLQ C30 par rapport au départ. à 8 semaines après le traitement.