Hiatal-tyrä ja keuhkovaurio

Fibrosoivilla interstitiaalisilla keuhkosairaudilla (ILD) on merkittävä sairastuvuus ja huono kokonaiseloonjääminen, koska fibrosoituvien ILD:iden aikaisempien vaiheiden tutkiminen voi tunnistaa modifioitavia riskitekijöitä ja selvittää sen patogeneesia. Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) muodostaa ryhmän kroonisia hengitystiesairauksia, joille on ominaista toistuva keuhkojen parenkyymin vaurio, joka voi edetä fibroosiksi. Fibroosia aiheuttavat ILD:t, joihin kuuluu idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) ja muut ILD-tyypit, voivat johtaa krooniseen hengitysvajaukseen ja huonoon eloonjäämiseen, on yleisin keuhkonsiirron indikaatio. Vaikka antifibroottiset lääkkeet hidastavat taudin etenemistä ja voivat vähentää kuolleisuutta, niillä on sivuvaikutuksia ja potilaat sietävät niitä usein huonosti. Siksi on kriittinen tarve tunnistaa uusia terapeuttisia kohteita. Diagnoosin yhteydessä potilailla on usein merkittävä fibroositaakka, koska on kiinnostusta tunnistaa nämä yksilöt sairauden kulun aikaisemmassa vaiheessa (eli "subkliiniset sairaudet"), jolloin kohdistetut hoidot ja riskitekijöiden muuntaminen voivat hillitä heidän etenemistä fulminantiksi fibrosoivaksi ILD:ksi.

Hiataalityrä ja sen gastroesofageaalisen refluksin edistäminen on katsottu syy-riskitekijäksi keuhkofibroosiin. Yksi mahdollinen muunneltava riskitekijä on hiataltyrä ja sen gastroesofageaalisen refluksin (GER) edistäminen. Keuhkoissa olevat mahamateriaalit aiheuttavat parenkymaalisen vaurion ja fibroosin prekliinisissä malleissa, koska GER voi olla toistuvan keuhkovaurion väline, jota seuraa poikkeava haavan paraneminen ja mahdollinen fibroosi. Hiataalityrä, joka on mahan sisällön ulkonemaa rintaontelossa, voi edistää GER:tä ja on yleisempi keuhkofibroosia sairastavilla aikuisilla verrattuna terveisiin kontrolleihin ja muihin kroonisiin keuhkosairauksiin. Lisänäyttöä on saatu tutkimuksista, joissa potilailla, joilla oli IPF ja muita fibroosia aiheuttavia ILD:itä (joista monilla oli hiataltyrä), havaittiin kohonneita pepsiinipitoisuuksia bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä (BALF), joka on merkittävä refluksikomponentti ja mitattavissa oleva biomarkkeri verrattuna terveisiin kontrolleihin. ja siihen liittyy suurempi pahenemisriski. Suurin osa näistä tutkimuksista on ollut tapauskontrollia ja tehty aikuisilla, joilla on kliinisesti diagnosoitu fibrosoiva ILD, joka rajoittaa syy-yhteyttä. On oletettu, että fibroosi itsessään voi edistää GER:tä johtuen heikentyneestä ruokatorven sulkijalihaksen toiminnasta johtuen vähentyneestä elastisuudesta ja negatiivisemmista rintakehän paineista. Merkittävä tietopuute on se, vaikuttaako hiataltyrä subkliiniseen toistuvaan keuhkovaurioon aikuisilla, joilla ei ole kliinisesti diagnosoitua ILD:tä.

Mononukleaaristen fagosyyttien immuunijärjestelmän yliaktivoituminen voi edistää fibrosoituvien ILD:iden kehittymistä ja niiden etenemistä. Yksisoluinen RNA-sekvensointi (scRNA-seq) on nopeuttanut ymmärrystämme fibrosoivasta ILD:stä tunnistamalla tiettyihin solupopulaatioihin liittyviä biologisia reittejä. Käyttäen scRNA-seq:ää ryhmämme ja muut ovat osoittaneet, että mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän, joka on synnynnäisen immuunijärjestelmän avainkomponentti, yliaktivoituminen voi olla kriittinen IPF:n patogeneesissä, kun monosyyttipopulaatioita löytyy enemmän potilaiden keuhkoista ja verestä. fibroosi. Korkeampi absoluuttinen monosyyttien määrä veressä liittyy taudin etenemiseen ja huonompaan eloonjäämiseen aikuisilla, joilla on IPF. Tutkijat ovat laajentaneet nämä havainnot ILD:n aikaisempiin vaiheisiin, koska korkeampi monosyyttimäärä liittyy enemmän ILA:han ja sen etenemiseen TT:ssä ja pienempään pakotettuun vitaalikapasiteettiin. Erityisesti aikuisilla, joilla on ILA, on enemmän aktivoituja monosyyttejä kuin niillä, joilla ei ole ILA:ta, mikä viittaa siihen, että synnynnäisen immuniteetin kytevä aktivaatio voi saada yksilön kehittymään ILD:n yhdistelmänä muiden riskitekijöiden (esim. tupakoinnin, geneettisten muunnelmien ja hiataltyrä) kanssa.

Radiologisesti havaittu hiataltyrä liittyy suurempaan CT-interstitiaalisten keuhkojen poikkeavuuksiin ja huonompaan eloonjäämiseen yhteisössä asuvien aikuisten keskuudessa. Yhdysvalloissa yhteisössä asuvien aikuisten väestökohortissa tutkijat havaitsivat, että hiataltyrä TT:ssä liittyi useampaan HAA:hen ja niiden etenemiseen ajan myötä ja ILA:han nuorempien aikuisten keskuudessa. Erityisesti kohonneet HAA-arvot TT:ssä liittyivät huonompaan eloonjäämiseen niillä, joilla oli hiataltyrä verrattuna niihin, joilla ei ollut tyrä. Tuloksemme viittaavat siihen, että hiatal-tyrä ja sen edistäminen GER-tautia voi edistää kuvantamisbiomarkkerien havaitsemaa subkliinistä vauriota ja uudelleenmuodostumista. Se, havaitaanko subkliinisiä poikkeavuuksia hiataltyrää sairastavien aikuisten keuhkoista, on edelleen suuri tietopuute, jota tämä tutkimus korjataan tutkimalla BALF-pitoisuutta aikuisilla, joilla on hiataltyrä.