Przepuklina rozworu przełykowego i zajęcie płuc

Włókniące śródmiąższowe choroby płuc (ILD) charakteryzują się znaczną zachorowalnością i niskim całkowitym przeżyciem, ponieważ badanie wcześniejszych stadiów włókniejących śródmiąższowych chorób płuc może zidentyfikować modyfikowalne czynniki ryzyka i wyjaśnić jej patogenezę. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) stanowi grupę przewlekłych chorób układu oddechowego, które charakteryzują się powtarzającymi się uszkodzeniami miąższu płuc, które mogą prowadzić do zwłóknienia. Włókniące ILD, które obejmują idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) i inne typy ILD, mogą prowadzić do przewlekłej niewydolności oddechowej i słabego przeżycia, co jest najczęstszym wskazaniem do przeszczepu płuc. Chociaż leki przeciwwłóknieniowe spowalniają postęp choroby i mogą zmniejszać śmiertelność, niosą ze sobą skutki uboczne i często są źle tolerowane przez pacjentów. Dlatego istnieje krytyczna potrzeba zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych. Pacjenci często zgłaszają się ze znacznym obciążeniem zwłóknieniem po postawieniu diagnozy, ponieważ istnieje zainteresowanie identyfikacją tych osób na wcześniejszym etapie ich przebiegu choroby (tj.

Przepuklina rozworu przełykowego i jej promowanie refluksu żołądkowo-przełykowego zostały uznane za przyczynowy czynnik ryzyka zwłóknienia płuc. Jednym z potencjalnych modyfikowalnych czynników ryzyka jest przepuklina rozworu przełykowego i jej promowanie refluksu żołądkowo-przełykowego (GER). Materiały żołądkowe w płucach wywołują uszkodzenie miąższu i zwłóknienie w modelach przedklinicznych, ponieważ GER może być nośnikiem powtarzających się uszkodzeń płuc, po których następuje nieprawidłowe gojenie się ran i ostateczne zwłóknienie. Przepuklina rozworu przełykowego, która jest występem treści żołądkowej w jamie klatki piersiowej, może sprzyjać refluksowi żołądkowo-przełykowemu i jest bardziej rozpowszechniona u dorosłych ze zwłóknieniem płuc w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i innymi przewlekłymi chorobami płuc. Dalsze dowody pochodzą z badań, w których pacjenci z IPF i innymi włókniejącymi ILD (z których wielu miało przepuklinę rozworu przełykowego) wykazywali podwyższony poziom pepsyny w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF), istotnym składniku refluksu i mierzalnym biomarkerze, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i wiąże się z większym ryzykiem zaostrzenia. Wiele z tych badań było kliniczno-kontrolnych i przeprowadzono je u dorosłych z klinicznie rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc z włóknieniem, co ogranicza wnioskowanie przyczynowe. Postawiono hipotezę, że samo zwłóknienie może sprzyjać refluksowi żołądkowo-przełykowemu z powodu upośledzonej funkcji zwieracza przełyku z powodu zmniejszonej elastyczności i bardziej ujemnych ciśnień wewnątrz klatki piersiowej. To, czy przepuklina rozworu przełykowego przyczynia się do subklinicznego, powtarzającego się uszkodzenia płuc u dorosłych bez klinicznie rozpoznanej ILD, stanowi istotną lukę w wiedzy.

Nadmierna aktywacja układu odpornościowego fagocytów jednojądrzastych może przyczynić się do rozwoju włókniejących ILD i ich progresji. Sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek (scRNA-seq) przyspieszyło naszą wiedzę na temat ILD zwłóknienia poprzez identyfikację szlaków biologicznych związanych z niektórymi populacjami komórkowymi. Używając scRNA-seq, nasza grupa i inni wykazali, że nadmierna aktywacja jednojądrzastego układu fagocytów, kluczowego składnika wrodzonego układu odpornościowego, może mieć kluczowe znaczenie w patogenezie IPF z większą populacją monocytów znajdujących się w płucach i krwi pacjentów z zwłóknienie. Wyższe poziomy bezwzględnej liczby monocytów we krwi są związane z progresją choroby i gorszym przeżyciem wśród dorosłych z IPF. Badacze rozszerzyli te odkrycia na wcześniejsze stadia ILD, ponieważ wyższa liczba monocytów jest związana z większą liczbą ILA i jej progresją w CT oraz niższą wymuszoną pojemnością życiową. Warto zauważyć, że dorośli z ILA mają więcej aktywowanych monocytów niż osoby bez ILA, co sugeruje, że tląca się aktywacja wrodzonej odporności może przygotować osobę do rozwoju ILD w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka (tj. Paleniem, wariantami genetycznymi i przepukliną rozworu przełykowego).

Wykryta radiologicznie przepuklina rozworu przełykowego wiąże się z większym obciążeniem śródmiąższowymi nieprawidłowościami płuc CT i gorszym przeżyciem wśród dorosłych mieszkających w społeczności. W kohorcie populacji dorosłych mieszkańców USA badacze odkryli, że obecność przepukliny rozworu przełykowego w CT była związana z większą liczbą HAA i ich progresją w czasie oraz większą liczbą ILA wśród młodszych dorosłych. Warto zauważyć, że podwyższone HAA w CT wiązały się z gorszym przeżyciem wśród osób z przepukliną rozworu przełykowego w porównaniu z osobami bez przepukliny. Nasze odkrycia sugerują, że przepuklina rozworu przełykowego i jej promowanie GER mogą przyczyniać się do subklinicznego uszkodzenia i przebudowy wykrywanej przez biomarkery obrazowania. To, czy wykryto subkliniczne nieprawidłowości w płucach dorosłych z przepukliną rozworu przełykowego, pozostaje główną luką w wiedzy, którą badanie to rozwiąże, badając zawartość BALF u dorosłych z przepukliną rozworu przełykowego.