Domvanalimabi ja zimberelimabi pitkälle edenneissä maksasyövissä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi, joka vastaa HCC:tä tai sappitiesyöpää (mukaan lukien intrahepaattinen kolangiokarsinooma, ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon syövät; tunnettu fibrolamellaarinen HCC tai yhdistetty HCC-kolangiokarsinooma suljetaan pois).

2. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus

   • 2a. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen sairaus, on oltava sairaus, jonka ei katsota kelpaavan kirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon, tai potilailla, jotka ovat edenneet kirurgisten ja/tai paikallisten hoitojen jälkeen.
   • 2b. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti idässä yhdessä ulottuvuudessa RECIST-version 1.1 mukaan vähintään 1 cm kontrastitehostetulla dynaamisella kuvantamisella (magneettikuvaus tai tietokonetomografia).
3. Resistentti tai uusiutunut aiemman anti-PD-1/L1-vasta-ainehoidon jälkeen. On saattanut saada anti-PD-1/L1-monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa mihin tahansa hoitolinjaan, mukaan lukien neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito. Potilaat, jotka keskeyttivät aikaisemman immuunitarkastuspisteen estäjähoidon toksisuuden vuoksi, eivät ole kelvollisia.
4. Tuoreen formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudoslohkon tai objektilasien saatavuus, joissa biopsia tai resektio tehtiin 3 vuoden sisällä. Peruskudosta voidaan saada suostumuksen jälkeen, mutta se on tehtävä ennen zimberelimabin ja domvanalimabin hoidon aloittamista. On erittäin suositeltavaa, että kudos otetaan biopsioista, jotka vahvistavat taudin etenemisen aiemman hoidon aikana, jotta potilas ei ole saanut mitään väliin tulevaa systeemistä syövänvastaista hoitoa sen jälkeen, kun peruskudos otettiin.
5. Aikaisempi lokoregionaalinen hoito on sallittu, jos seuraavat ehdot täyttyvät: 1) vähintään 2 viikkoa aikaisemmasta paikallisesta hoidosta, mukaan lukien kirurginen resektio, kemoembolisaatio, sädehoito tai ablaatio; 2) kohdeleesio on kasvanut kooltaan ≥ 25 % tai kohdeleesiota ei ole hoidettu lokoregionaalisella hoidolla. Potilaat, joita hoidetaan oireiden vuoksi palliatiivisella sädehoidolla, ovat kelvollisia niin kauan kuin kohdeleesio ei ole hoidettu leesio ja sädehoito suoritetaan vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
6. Ikä ≥ 18 vuotta
7. Child-Pugh-pisteet A tai B7-8 (vain HCC- tai sappitiesyöpään)
8. ECOG-suorituskyky pisteet 0-1

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta (ilman kroonista, jatkuvaa kasvutekijätukea tai verensiirtoa viimeisen 2 viikon aikana), kuten alla on määritelty:

   • 9a. Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absoluuttinen neutrofiili ≥ 1000 solua/mm 10X3
   • 9d. Kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 mg/ml (Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on Gilbertin oireyhtymä ja joilla on jatkuva tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin puuttuessa, ja tällaiset potilaat voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa neuvoteltuaan).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 kertaa ULN
   • 9g. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl voidaan laskea käyttämällä Cockroft-Gault-menetelmää.
   • 9h. Albumiini ≥ 2,0 g/dl

10. Kaikkien miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka määritellään kirurgisesti steriloimattomiksi ja kuukautisten alkamisen ja vaihdevuosien jälkeisen vuoden välillä, on suostuttava riittävän ehkäisymenetelmän (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) käyttöön 4 viikkoa ennen tutkimusta. tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivän ajan viimeisen zimberelimabi- tai domvanalimabiannoksen jälkeen. Katso ehkäisyohjeet liitteessä 1. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on jokainen nainen (riippumatta sukupuolisesta suuntautumisesta, siviilisäädystä, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
    • Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkettä

12. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on ei-virus-HCC tai jos heillä on HBV-HCC tai HCV-HCC, joka on määritelty seuraavasti:

    • 1. HBV-HCC: B-hepatiittipotilaat sallitaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit: HBV:n tai HBV:n antiviraalista hoitoa käytettäessä viruskuorman on oltava alle 100 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien potilaiden, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan. Potilaat, jotka ovat anti-HBc (+), negatiiviset HBsAg:lle, negatiiviset anti-HBs:lle ja joiden HBV-viruskuorma on alle 100 IU/ml, eivät tarvitse HBV:n antiviraalista estohoitoa.
    • 2. HCV-HCC: Aktiivinen tai parantunut HCV-infektio, josta on osoituksena havaittava HCV-RNA tai -vasta-aine. Potilaat, joiden HCV-hoito on epäonnistunut havaittavissa olevan HCV-RNA:n perusteella, ovat kelvollisia. Koehenkilöt, joilla on krooninen HCV-infektio ja jotka on hoidettu (onnistuneesti tai epäonnistunut) tai joita ei ole hoidettu, saavat osallistua tutkimukseen. Lisäksi potilaat, joilla on onnistunut HCV-hoito, ovat sallittuja niin kauan kuin HCV-hoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen aloittamisen välillä on ≥4 viikkoa. Onnistunut HCV-hoidon määritelmä: SVR12.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
14. Halukas ja kykenevä noudattamaan tämän pöytäkirjan vaatimuksia ja rajoituksia.
15. Potilaat, jotka ovat saaneet COVID-19-vektori-, proteiinialayksikkö- tai nukleiinihapporokotteen, voivat ilmoittautua.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi maksansiirto.
2. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen (testiä ei vaadita).
3. Kaikkien elävien rokotteiden käyttö tartuntatauteja vastaan ​​28 päivän sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta.
4. Anamneesi trauma tai suuri leikkaus 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoannosta. (Tuumoribiopsia tai keskuslaskimokatetrin (esim. portti tai vastaava) sijoittamista ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä).

5. Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekevät tutkimuslääkkeiden antamisesta vaarallista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • 5a. Interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkosairaus (syövän lymfangiittien leviäminen ei ole hylkäävä),
   • 5b. Aktiiviset virus-, bakteeri- tai sieni-infektiot, jotka vaativat parenteraalista hoitoa 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeiden aloittamisesta,
   • 5c. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus,
   • 5d. Tila, joka voi hämärtää myrkyllisyyden määrityksen tai haittavaikutusten tulkintaa,
   • 5e. Aikaisempi kiinteän elimen siirto.
6. Yliherkkyys IV-kontrastille; ei sovellu esilääkitykseen.
7. Aiempi kilpirauhasen poikkeavuus ja kilpirauhasen toiminta, jota ei voida pitää normaalialueella lääkkeillä.

8. Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö), paitsi vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia.

   • 8a. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
   • 8b. Astmaa sairastavia osallistujia, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, inhaloitavia kortikosteroideja tai paikallisia kortikosteroidi-injektioita, ei suljeta pois tästä tutkimuksesta. Kroonisia systeemisiä kortikosteroideja käyttävät osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta.
9. Tunnettu aktiivisen bacillus tuberkuloosin historia.
10. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuksen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset ≤ 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja immuunisairauksien puuttuessa.
11. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (≥ aste 3).
12. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan, rinta- tai eturauhassyöpä in situ.
13. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.

14. Jos osallistujalla on oireenmukaisia ​​tai kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja, mukaan lukien leptomeningeaalinen sairaus, ne on suljettava pois, jos:

    • On todisteita etenemisestä neurologisten oireiden vuoksi
    • Hänellä on metastaattisia aivovaurioita, jotka vaativat välitöntä puuttumista.
    • Hänellä on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus kliinisestä stabiilisuudesta riippumatta
15. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi ehkäisyn jälkeen ja raskauden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
16. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
17. Hänellä on merkittävä dementia tai muu mielentila, joka estää osallistujan kyvyn suostua tutkimukseen.
18. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö (lääkkeitä, joita ei markkinoida mihinkään indikaatioon) 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta.
19. Tunnettu yliherkkyys rekombinanttiproteiineille tai mille tahansa tutkimuslääkevalmisteiden sisältämälle apuaineelle.