Domvanalimab et Zimberelimab dans les cancers du foie avancés

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé compatible avec le CHC ou le cancer des voies biliaires (y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique et les cancers de la vésicule biliaire ; le CHC fibrolamellaire connu ou le CHC-cholangiocarcinome combiné sera exclu.

2. Maladie localement avancée ou métastatique

   • 2a. Les patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique doivent avoir une maladie jugée non justiciable de traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux ou des patients qui ont progressé à la suite de traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux.
   • 2b. Maladie mesurable, définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension selon RECIST version 1.1 d'au moins 1 cm avec une imagerie dynamique à contraste amélioré (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie).
3. Réfractaire ou en rechute après un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1/L1. Peut avoir reçu une monothérapie ou une thérapie combinée anti-PD-1/L1 dans n'importe quelle ligne de traitement, y compris dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant. Les patients qui ont interrompu un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en raison d'une toxicité ne sont pas éligibles.
4. Disponibilité d'un bloc ou de lames de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans lequel la biopsie ou la résection a été réalisée dans les 3 ans. Le tissu de référence peut être obtenu après consentement, mais doit être obtenu avant le début du zimberelimab et du domvanalimab. Il est fortement recommandé d'obtenir des tissus à partir de biopsies confirmant la progression de la maladie lors d'un traitement antérieur afin que le patient n'ait reçu aucun traitement anticancéreux systémique intermédiaire à partir du moment où le tissu de base a été obtenu.
5. Une locorégionale antérieure est autorisée à condition que les conditions suivantes soient remplies : 1) au moins 2 semaines depuis le traitement locorégional antérieur, y compris la résection chirurgicale, la chimioembolisation, la radiothérapie ou l'ablation ; 2) la lésion cible a augmenté de taille ≥ 25 % ou la lésion cible n'a pas été traitée par thérapie locorégionale. Les patients traités par radiothérapie palliative pour les symptômes seront éligibles tant que la lésion cible n'est pas la lésion traitée et la radiothérapie sera terminée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
6. Âge ≥ 18 ans
7. Score de Child-Pugh A ou B7-8 (uniquement pour le CHC ou le cancer des voies biliaires)
8. Score de performance ECOG de 0-1

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle (sans prise en charge chronique et continue du facteur de croissance ni transfusion au cours des 2 dernières semaines) telle que définie ci-dessous :

   • 9a. Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm 10x3
   • 9b. Hb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Neutrophiles absolus ≥ 1 000 cellules/mm 10X3
   • 9d. Bilirubine totale ≤ 3,0 mg/ml (Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert qui présentent une hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse, et ces patients peuvent être recrutés en consultation avec l'investigateur principal).
   • 9e. RIN ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤ 5 fois LSN
   • 9g. Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 40 mL/min. CrCl peut être calculé à l'aide de la méthode Cockroft-Gault.
   • 9h. Albumine ≥ 2,0 g/dl

10. Tous les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, définis comme non stérilisés chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) 4 semaines avant l'étude l'entrée, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose de zimberelimab ou de domvanalimab. Voir les directives sur la contraception à l'annexe 1. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Une femme en âge de procréer est toute femme (indépendamment de son orientation sexuelle, de son état civil, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude

12. Les sujets sont éligibles pour s'inscrire s'ils ont un CHC non viral, ou s'ils ont un VHB-HCC, ou un VHC-HCC défini comme suit :

    • 1. VHB-HCC : les sujets atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants : sous traitement antiviral pour le VHB ou la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/ml doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude. Les sujets qui sont anti-HBc (+), négatifs pour l'HBsAg, négatifs pour l'anti-HBs et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale VHB.
    • 2. HCV-HCC : Infection par le VHC active ou résolue, mise en évidence par un ARN ou un anticorps du VHC détectable. Les patients dont le traitement contre le VHC a échoué, comme en témoigne l'ARN du VHC détectable, seront éligibles. Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHC qui sont traités (avec succès ou échec du traitement) ou non traités sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les sujets dont le traitement contre le VHC a réussi sont autorisés tant qu'il y a ≥ 4 semaines entre la fin du traitement contre le VHC et le début du médicament à l'étude. Définition d'un traitement VHC réussi : RVS12.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
14. Volonté et capable de se conformer aux exigences et aux restrictions de ce protocole.
15. Les patients qui ont reçu le vecteur, la sous-unité protéique ou les vaccins à acide nucléique COVID-19 sont éligibles pour s'inscrire.

Critère d'exclusion:

1. Transplantation hépatique antérieure.
2. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (test non requis).
3. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 28 jours suivant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
4. Antécédents de traumatisme ou de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude. (La biopsie tumorale ou la mise en place d'un cathéter d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).

5. Conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendront l'administration des médicaments à l'étude dangereuse, y compris, mais sans s'y limiter :

   • 5a. Pneumopathie interstitielle, y compris antécédents de pneumopathie interstitielle ou pneumopathie non infectieuse (la propagation lymphangitique du cancer n'est pas disqualifiante),
   • 5b. Infections virales, bactériennes ou fongiques actives nécessitant un traitement parentéral dans les 14 jours suivant le début des médicaments à l'étude,
   • 5c. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative,
   • 5d. Une condition qui peut obscurcir l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des EI,
   • 5e. Antécédents de transplantation d'organe solide.
6. Hypersensibilité au produit de contraste IV ; ne convient pas à la prémédication.
7. Anomalie thyroïdienne préexistante avec fonction thyroïdienne qui ne peut être maintenue dans la plage normale avec des médicaments.

8. Toute maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui ont nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), à l'exception du vitiligo ou de l'asthme/atopie infantile résolu.

   • 8a. Le traitement substitutif (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
   • 8b. Les participants asthmatiques nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de corticostéroïdes inhalés ou d'injections locales de corticostéroïdes ne seront pas exclus de cette étude. Les participants sous corticostéroïdes systémiques chroniques seront exclus de l'étude.
9. Antécédents connus de bacille tuberculeux actif.
10. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement de la surrénale ≤ 10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie immunitaire.
11. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (≥Grade 3).
12. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou du cancer de la prostate.
13. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.

14. Si un participant présente des métastases cérébrales symptomatiques ou cliniquement actives, y compris une maladie leptoméningée, il doit être exclu si :

    • Présente des signes de progression par des symptômes neurologiques
    • A des lésions cérébrales métastatiques qui nécessitent une intervention immédiate.
    • A une méningite carcinomateuse, quelle que soit sa stabilité clinique
15. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la contraception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
16. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
17. A une démence importante ou un autre état mental qui empêche le participant de consentir à l'étude.
18. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux (médicaments non commercialisés pour aucune indication) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première dose des médicaments à l'étude.
19. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes ou à tout excipient contenu dans les formulations médicamenteuses à l'étude.