Domwanalimab i Zimberelimab w zaawansowanych nowotworach wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć potwierdzoną histologicznie diagnozę zgodną z HCC lub rakiem dróg żółciowych (w tym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych, zewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych i rakiem pęcherzyka żółciowego; rozpoznany włóknisto-płytkowy HCC lub rak połączony z HCC-cholangiocarcinoma zostaną wykluczone.

2. Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami

   • 2a. Pacjenci z chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami muszą mieć chorobę uznaną za niekwalifikującą się do leczenia chirurgicznego i/lub miejscowego lub pacjenci, u których nastąpiła progresja po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowym.
   • 2b. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z RECIST wersja 1.1 co najmniej 1 cm za pomocą obrazowania dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego lub tomografia komputerowa).
3. Oporny na leczenie lub nawrót choroby po wcześniejszej terapii przeciwciałami anty-PD-1/L1. Mógł otrzymać monoterapię anty-PD-1/L1 lub terapię skojarzoną jako dowolną linię terapii, w tym w warunkach neoadiuwantowych lub adjuwantowych. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego z powodu toksyczności, nie kwalifikują się.
4. Dostępność ostatnio utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie (FFPE) bloczku tkanki nowotworowej lub preparatów, w których wykonano biopsję lub resekcję w ciągu 3 lat. Tkankę wyjściową można pobrać po wyrażeniu zgody, ale musi to nastąpić przed rozpoczęciem leczenia zimberelimabem i domwanalimabem. Stanowczo zaleca się pobieranie tkanki z biopsji potwierdzających progresję choroby podczas wcześniejszej terapii, tak aby pacjent nie otrzymał żadnego interwencyjnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego od czasu uzyskania podstawowej tkanki.
5. Dozwolona jest wcześniejsza operacja lokoregionalna pod warunkiem spełnienia następujących warunków: 1) co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej terapii lokoregionalnej, w tym resekcji chirurgicznej, chemoembolizacji, radioterapii lub ablacji; 2) docelowa zmiana powiększyła się o ≥25% lub docelowa zmiana nie była leczona terapią lokoregionalną. Pacjenci leczeni paliatywną radioterapią z powodu objawów będą kwalifikować się, o ile docelowa zmiana nie jest leczoną zmianą, a radioterapia zostanie zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Skala Child-Pugh A lub B7-8 (tylko dla HCC lub raka dróg żółciowych)
8. Wynik wydajności ECOG 0-1

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego (bez przewlekłego, ciągłego podawania czynnika wzrostu lub transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni), zgodnie z poniższą definicją:

   • 9a. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000 komórek/mm 10X3
   • 9d. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3,0 mg/ml (Nie dotyczy to pacjentów z zespołem Gilberta, u których występuje uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy, a tacy pacjenci mogą zostać włączeni na podstawie konsultacji z głównym badaczem).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AspAT, ALT ≤5 razy GGN
   • 9g. Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl można obliczyć metodą Cockrofta-Gaulta.
   • 9 godz. Albumina ≥ 2,0 g/dl

10. Wszyscy mężczyźni, a także kobiety w wieku rozrodczym, określone jako niewysterylizowani chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) na 4 tygodnie przed badaniem wjazdu, na czas udziału w badaniu oraz przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki zimberelimabu lub domwanalimabu. Patrz wytyczne dotyczące antykoncepcji w Załączniku 1. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku

12. Pacjenci kwalifikują się do rejestracji, jeśli mają niewirusowe HCC lub jeśli mają HBV-HCC lub HCV-HCC zdefiniowane w następujący sposób:

    • 1. HBV-HCC: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczeni, jeśli spełniają następujące kryteria: Podczas terapii przeciwwirusowej HBV lub HBV miano wirusa musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV z wiremią poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia w ramach badania. Osoby z anty-HBc (+), z ujemnym wynikiem na obecność HBsAg, z ujemnym wynikiem na obecność anty-HBs i miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.
    • 2. HCV-HCC: Aktywna lub ustalona infekcja HCV potwierdzona wykrywalnym HCV RNA lub przeciwciałem. Kwalifikują się pacjenci, u których terapia HCV zakończyła się niepowodzeniem, czego dowodem jest wykrywalny RNA HCV. Do badania dopuszczane są osoby z przewlekłym zakażeniem HCV, które są leczone (z powodzeniem lub niepowodzeniem leczenia) lub nieleczone. Ponadto dopuszcza się pacjentów ze skutecznym leczeniem HCV, o ile między zakończeniem leczenia HCV a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku minęły ≥4 tygodnie. Skuteczna definicja leczenia HCV: SVR12.
13. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań i ograniczeń zawartych w niniejszym protokole.
15. Do rejestracji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali szczepionki zawierające wektor, podjednostkę białkową lub kwas nukleinowy COVID-19.

Kryteria wyłączenia:

1. Przebyty przeszczep wątroby.
2. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni (test nie jest wymagany).
3. Użycie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
4. Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. (Biopsja guza lub umieszczenie centralnego cewnika dożylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważana za poważny zabieg chirurgiczny).

5. Podstawowe schorzenia, które w opinii badacza spowodują, że podawanie badanych leków będzie niebezpieczne, w tym między innymi:

   • 5a. Śródmiąższowa choroba płuc, w tym przebyta choroba śródmiąższowa płuc lub niezakaźne zapalenie płuc (rozprzestrzenianie się nowotworu w układzie limfatycznym nie dyskwalifikuje),
   • 5b. Aktywne infekcje wirusowe, bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanych leków,
   • 5c. Klinicznie istotna choroba układu krążenia,
   • 5d. Stan, który może utrudniać interpretację oznaczania toksyczności lub AE,
   • 5e. Historia wcześniejszego przeszczepu narządów miąższowych.
6. Nadwrażliwość na kontrast dożylny; nie nadaje się do premedykacji.
7. Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy z czynnością tarczycy, której nie można utrzymać w prawidłowym zakresie za pomocą leków.

8. Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby lub zespołu autoimmunologicznego, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem bielactwa lub uleczonej astmy/atopii dziecięcej.

   • 8a. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
   • 8b. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych zastrzyków z kortykosteroidów, nie zostaną wykluczeni z tego badania. Uczestnicy przewlekle przyjmujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy zostaną wykluczeni z badania.
9. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis.
10. Osoby ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg/dzień równoważne prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badania. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych ≤10 mg/dobę prednizonu są dozwolone w przypadku braku choroby immunologicznej.
11. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (≥ stopnia 3).
12. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub prostaty.
13. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.

14. Jeśli uczestnik ma objawowe lub klinicznie aktywne przerzuty do mózgu, w tym chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, musi zostać wykluczony, jeśli:

    • Ma dowody na progresję objawów neurologicznych
    • Ma przerzuty do mózgu, które wymagają natychmiastowej interwencji.
    • Ma rakowe zapalenie opon mózgowych, niezależnie od stabilności klinicznej
15. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zastosowaniu antykoncepcji i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
16. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
17. Ma znaczną demencję lub inny stan psychiczny, który uniemożliwia uczestnikowi wyrażenie zgody na badanie.
18. Stosowanie innych leków eksperymentalnych (leków, które nie są sprzedawane w żadnym wskazaniu) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) pierwszej dawki badanych leków.
19. Znana nadwrażliwość na rekombinowane białka lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparatach badanego leku.