Domvanalimab e Zimberelimab nei tumori epatici avanzati

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata coerente con HCC o cancro del dotto biliare (inclusi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e tumori della cistifellea; HCC fibrolamellare noto o HCC combinato-colangiocarcinoma saranno esclusi.

2. Malattia localmente avanzata o metastatica

   • 2a. I pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica devono avere una malattia ritenuta non suscettibile di terapie chirurgiche e/o locoregionali o pazienti in progressione dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali.
   • 2b. Malattia misurabile, definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione secondo RECIST versione 1.1 almeno 1 cm con imaging dinamico con contrasto (risonanza magnetica o tomografia computerizzata).
3. Refrattaria o recidivante dopo precedente terapia con anticorpi anti-PD-1/L1. Potrebbe aver ricevuto una monoterapia anti-PD-1/L1 o una terapia di combinazione come qualsiasi linea di terapia, incluso il setting neoadiuvante o adiuvante. I pazienti che hanno interrotto il precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario a causa della tossicità non sono idonei.
4. Disponibilità di recente blocco di tessuto tumorale fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o vetrini in cui la biopsia o la resezione è stata eseguita entro 3 anni. Il tessuto basale può essere ottenuto dopo il consenso, ma deve essere precedente all'inizio di zimberelimab e domvanalimab. Si raccomanda vivamente di prelevare tessuto da biopsie che confermino la progressione della malattia in terapia precedente, in modo che il paziente non abbia ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico intermedio dal momento in cui è stato ottenuto il tessuto basale.
5. È consentita una precedente locoregionale a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni: 1) almeno 2 settimane dalla precedente terapia locoregionale inclusa resezione chirurgica, chemioembolizzazione, radioterapia o ablazione; 2) la lesione target è aumentata di dimensioni ≥25% o la lesione target non è stata trattata con terapia locoregionale. I pazienti trattati con radioterapia palliativa per i sintomi saranno idonei a condizione che la lesione bersaglio non sia la lesione trattata e la radioterapia sarà completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
6. Età ≥ 18 anni
7. Punteggio Child-Pugh A o B7-8 (solo per HCC o carcinoma del dotto biliare)
8. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0-1

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo (senza supporto cronico e continuo del fattore di crescita o trasfusioni nelle ultime 2 settimane) come definito di seguito:

   • 9a. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Neutrofilo assoluto ≥ 1.000 cellule/mm 10X3
   • 9d. Bilirubina totale ≤ 3,0 mg/ml (questo non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert che hanno iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi, e tali pazienti possono essere arruolati previa consultazione con il ricercatore principale).
   • 9e. EUR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 volte ULN
   • 9 gr. Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 40 mL/min. CrCl può essere calcolato utilizzando il metodo di Cockroft-Gault.
   • 9h. Albumina ≥ 2,0 g/dl

10. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile, definiti come non sterilizzati chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa, devono accettare di utilizzare un contraccettivo adeguato (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) 4 settimane prima dello studio ingresso, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di zimberelimab o domvanalimab. Vedere le linee guida sulla contraccezione nell'Appendice 1. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, stato civile, aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio

12. I soggetti sono idonei all'arruolamento se hanno un HCC non virale o se hanno HBV-HCC o HCV-HCC definito come segue:

    • 1. HBV-HCC: i soggetti con epatite B saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri: In terapia antivirale per HBV o HBV la carica virale deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti in terapia attiva per l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/ml devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio. I soggetti che sono anti-HBc (+), negativi per HBsAg, negativi per anti-HBs e con una carica virale HBV inferiore a 100 UI/mL non necessitano di profilassi antivirale HBV.
    • 2. HCV-HCC: infezione da HCV attiva o risolta come evidenziato da HCV RNA o anticorpo rilevabile. Saranno idonei i pazienti che hanno fallito la terapia per l'HCV, come evidenziato dall'RNA dell'HCV rilevabile. I soggetti con infezione cronica da HCV trattati (con successo o fallimento del trattamento) o non trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito sono ammessi purché trascorrano ≥4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del farmaco in studio. Definizione di trattamento HCV riuscito: SVR12.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
14. Disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni di questo protocollo.
15. I pazienti che hanno ricevuto il vaccino contro il vettore, la subunità proteica o l'acido nucleico COVID-19 possono iscriversi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trapianto di fegato.
2. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (test non richiesto).
3. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 28 giorni dalla prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
4. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nei 28 giorni precedenti la prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio. (La biopsia del tumore o il posizionamento del catetere di accesso venoso centrale (p. es., port o simili) non è considerata una procedura chirurgica importante).

5. Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione dei farmaci in studio, inclusi ma non limitati a:

   • 5a. Malattia polmonare interstiziale, compresa la storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (la diffusione linfangitica del cancro non è squalificante),
   • 5b. Infezioni virali, batteriche o fungine attive che richiedono un trattamento parenterale entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio,
   • 5c. Malattie cardiovascolari clinicamente significative,
   • 5 D. Una condizione che può oscurare l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi,
   • 5e. Storia di precedente trapianto di organi solidi.
6. Ipersensibilità al contrasto IV; non adatto per la premedicazione.
7. Anomalia tiroidea preesistente con funzione tiroidea che non può essere mantenuta nell'intervallo normale con i farmaci.

8. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), ad eccezione della vitiligine o dell'asma/atopia infantile risolta.

   • 8a. La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
   • 8b. I partecipanti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi per via inalatoria o iniezioni locali di corticosteroidi non saranno esclusi da questo studio. I partecipanti con corticosteroidi sistemici cronici saranno esclusi dallo studio.
9. Storia nota di bacillus tuberculosis attivo.
10. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione dello studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche ≤10 mg/die di prednisone equivalenti in assenza di malattia immunitaria.
11. Gravi reazioni note di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (≥Grado 3).
12. Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della prostata.
13. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.

14. Se un partecipante ha metastasi cerebrali sintomatiche o clinicamente attive inclusa la malattia leptomeningea, devono essere escluse se:

    • Ha evidenza di progressione da sintomi neurologici
    • Ha lesioni cerebrali metastatiche che richiedono un intervento immediato.
    • Ha meningite carcinomatosa, indipendentemente dalla stabilità clinica
15. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo la contraccezione e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. Ha una demenza significativa o altra condizione mentale che preclude la capacità del partecipante di acconsentire allo studio.
18. Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) della prima dose dei farmaci oggetto dello studio.
19. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti o a qualsiasi eccipiente contenuto nelle formulazioni del farmaco in studio.