Domvanalimab e Zimberelimab em Câncer de Fígado Avançado

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente consistente com CHC ou câncer de ducto biliar (incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e cânceres de vesícula biliar; CHC fibrolamelar conhecido ou CHC-colangiocarcinoma combinados serão excluídos.

2. Doença localmente avançada ou metastática

   • 2a. Pacientes com doença localmente avançada ou metastática devem ter doença considerada não passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais ou pacientes que progrediram após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais.
   • 2b. Doença mensurável, definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com RECIST versão 1.1 de pelo menos 1 cm com imagem dinâmica aprimorada por contraste (ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
3. Refratário ou recidivante após terapia anterior com anticorpo anti-PD-1/L1. Pode ter recebido monoterapia anti-PD-1/L1 ou terapia combinada como qualquer linha de terapia, incluindo no cenário neoadjuvante ou adjuvante. Os pacientes que descontinuaram o tratamento anterior com inibidores do checkpoint imunológico devido à toxicidade não são elegíveis.
4. Disponibilidade de blocos ou lâminas de tecido tumoral recentes fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) nos quais a biópsia ou ressecção foi realizada dentro de 3 anos. O tecido basal pode ser obtido após consentimento, mas deve ser antes do início de zimberelimabe e domvanalimabe. É altamente recomendável que o tecido seja obtido a partir de biópsias que confirmem a progressão da doença na terapia anterior, de modo que o paciente não tenha recebido nenhum tratamento anticancerígeno sistêmico interveniente desde o momento em que o tecido inicial foi obtido.
5. O locorregional prévio é permitido desde que o seguinte seja atendido: 1) pelo menos 2 semanas desde a terapia locorregional anterior, incluindo ressecção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia ou ablação; 2) a lesão-alvo aumentou de tamanho ≥25% ou a lesão-alvo não foi tratada com terapia locorregional. Os pacientes tratados com radioterapia paliativa para os sintomas serão elegíveis, desde que a lesão-alvo não seja a lesão tratada e a radioterapia seja concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
6. Idade ≥ 18 anos
7. Child-Pugh Score A ou B7-8 (somente para CHC ou câncer do ducto biliar)
8. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1

9. Função adequada de órgão e medula (sem suporte crônico de fator de crescimento contínuo ou transfusão nas últimas 2 semanas) conforme definido abaixo:

   • 9a. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Neutrófilo absoluto ≥ 1.000 células/mm 10X3
   • 9d. Bilirrubina total ≤ 3,0 mg/ml (isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert que apresentam hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise, e esses pacientes podem ser inscritos com base em consulta com o investigador principal).
   • 9e. RNI ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 vezes LSN
   • 9g. Depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 40 mL/min. CrCl pode ser calculado usando o método Cockroft-Gault.
   • 9h. Albumina ≥ 2,0 g/dl

10. Todos os homens, bem como as mulheres com potencial para engravidar, definidas como não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) 4 semanas antes do estudo entrada, durante a participação no estudo e por 120 dias após a última dose de zimberelimabe ou domvanalimabe. Consulte as diretrizes de contracepção no Apêndice 1. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo

12. Os indivíduos são elegíveis para inscrição se tiverem HCC não viral, ou se tiverem HBV-HCC ou HCV-HCC definido da seguinte forma:

    • 1. HBV-HCC: Indivíduos com hepatite B serão permitidos se atenderem aos seguintes critérios: Em terapia antiviral para HBV ou carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos em terapia ativa de HBV com cargas virais abaixo de 100 UI/ml devem permanecer na mesma terapia durante o tratamento do estudo. Indivíduos que são anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs e têm uma carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL não requerem profilaxia antiviral para HBV.
    • 2. HCV-HCC: Infecção por HCV ativa ou resolvida, evidenciada por RNA ou anticorpo HCV detectável. Os pacientes que falharam na terapia de HCV, conforme evidenciado por HCV RNA detectável, serão elegíveis. Indivíduos com infecção crônica por HCV que são tratados (com sucesso ou falha no tratamento) ou não tratados são permitidos no estudo. Além disso, os indivíduos com tratamento de HCV bem-sucedido são permitidos desde que haja ≥4 semanas entre a conclusão da terapia de HCV e o início do medicamento do estudo. Definição de tratamento bem-sucedido do HCV: SVR12.
13. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
14. Disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições deste protocolo.
15. Os pacientes que receberam as vacinas COVID-19 de vetor, subunidade de proteína ou ácido nucleico são elegíveis para inscrição.

Critério de exclusão:

1. Transplante hepático prévio.
2. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo (teste não necessário).
3. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 28 dias após a administração da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Histórico de trauma ou cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à administração da primeira dose do medicamento do estudo. (A biópsia do tumor ou a colocação de cateter de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante).

5. Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão perigosa a administração dos medicamentos do estudo, incluindo, entre outros:

   • 5a. Doença pulmonar intersticial, incluindo história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa (a disseminação linfangítica do câncer não é desqualificante),
   • 5b. Infecções virais, bacterianas ou fúngicas ativas que requerem tratamento parenteral dentro de 14 dias após o início dos medicamentos do estudo,
   • 5c. Doença cardiovascular clinicamente significativa,
   • 5d. Uma condição que pode obscurecer a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs,
   • 5e. História de transplante prévio de órgãos sólidos.
6. Hipersensibilidade ao contraste IV; não é adequado para pré-medicação.
7. Anormalidade tireoidiana pré-existente com função tireoidiana que não pode ser mantida na faixa normal com medicação.

8. Qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença ou síndrome autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida.

   • 8a. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
   • 8b. Os participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, corticosteróides inalatórios ou injeções locais de corticosteróides não serão excluídos deste estudo. Participantes em uso crônico de corticosteroides sistêmicos serão excluídos do estudo.
9. História conhecida de bacilo da tuberculose ativo.
10. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg/dia equivalente a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal ≤10 mg/dia equivalentes a prednisona são permitidos na ausência de doença imune.
11. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (≥Grau 3).
12. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou próstata.
13. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.

14. Se um participante tiver metástases cerebrais sintomáticas ou clinicamente ativas, incluindo doença leptomeníngea, ele deve ser excluído se:

    • Tem evidência de progressão por sintomas neurológicos
    • Tem lesões cerebrais metastáticas que requerem intervenção imediata.
    • Tem meningite carcinomatosa, independentemente da estabilidade clínica
15. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a contracepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
16. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Tem demência significativa ou outra condição mental que impede a capacidade do participante de consentir no estudo.
18. Uso de outros medicamentos em investigação (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose dos medicamentos do estudo.
19. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes ou a qualquer excipiente contido nas formulações do medicamento em estudo.