Домваналимаб и зимберелимаб при распространенном раке печени

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз, соответствующий ГЦК или раку желчных протоков (включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря; известный фиброламеллярный ГЦК или комбинированный ГЦК-холангиокарциному будет исключен.

2. Местнораспространенное или метастатическое заболевание

   • 2а. Пациенты с местнораспространенным или метастатическим заболеванием должны иметь заболевание, которое считается не поддающимся хирургическому и/или локорегионарному лечению, или пациенты, у которых наблюдается прогрессирование после хирургического и/или локорегионарного лечения.
   • 2б. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить в восточном измерении в соответствии с версией 1.1 RECIST не менее 1 см с помощью динамической визуализации с контрастным усилением (магнитно-резонансная томография или компьютерная томография).
3. Рефрактерность или рецидив после предшествующей терапии антителами против PD-1/L1. Возможно, получали монотерапию анти-PD-1/L1 или комбинированную терапию в рамках любой линии терапии, включая неоадъювантную или адъювантную терапию. Пациенты, прекратившие предшествующее лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа из-за токсичности, не имеют права на участие.
4. Наличие недавних фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) блоков опухолевой ткани или предметных стекол, в которых биопсия или резекция были выполнены в течение 3 лет. Исходный образец ткани можно получить после согласия, но это должно быть сделано до начала лечения зимберелимабом и домваналимабом. Настоятельно рекомендуется получать ткань из биопсии, подтверждающей прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, чтобы пациент не получал какого-либо промежуточного системного противоракового лечения с момента получения исходной ткани.
5. Предварительное локорегионарное лечение разрешено при соблюдении следующих условий: 1) не менее 2 недель после предшествующей локорегионарной терапии, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию, лучевую терапию или аблацию; 2) целевое поражение увеличилось в размере ≥25% или целевое поражение не лечилось локорегионарной терапией. Пациенты, получающие паллиативную лучевую терапию по поводу симптомов, будут иметь право на участие, если целевое поражение не является обрабатываемым поражением, а лучевая терапия будет завершена по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Оценка по Чайлд-Пью A или B7-8 (только для ГЦР или рака желчных протоков)
8. Оценка эффективности ECOG 0-1

9. Адекватная функция органов и костного мозга (без хронической постоянной поддержки факторами роста или трансфузий в течение последних 2 недель), как определено ниже:

   • 9а. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм 10x3
   • 9б. Hgb ≥ 8,5 г/дл
   • 9в. Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1000 клеток/мм 10X3
   • 9д. Общий билирубин ≤ 3,0 мг/мл (это не относится к субъектам с синдромом Жильбера, у которых есть персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза, и такие пациенты могут быть включены в исследование после консультации с главным исследователем).
   • 9е. МНО ≤ 2
   • 9ф. АСТ, АЛТ ≤5 раз выше ВГН
   • 9г. Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин. CrCl можно рассчитать по методу Кокрофта-Голта.
   • 9ч. Альбумин ≥ 2,0 г/дл

10. Все мужчины, а также женщины детородного возраста, определяемые как не прошедшие хирургическую стерилизацию и в период между менархе и 1 годом постменопаузы, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) за 4 недели до исследования. при входе, на время участия в исследовании и в течение 120 дней после последней дозы зимберелимаба или домваналимаба. См. рекомендации по контрацепции в Приложении 1. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшей перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.

12. Субъекты имеют право на регистрацию, если у них невирусный ГЦК, или если у них есть ГЦК ВГВ или ГЦК ВГС, определяемые следующим образом:

    • 1. ВГВ-ГЦК: субъекты с гепатитом В будут допущены к участию, если они соответствуют следующим критериям: Находящиеся на противовирусной терапии ВГВ или вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения. Субъектам с анти-HBc (+), негативным на HBsAg, негативным на анти-HBs и вирусной нагрузкой ВГВ менее 100 МЕ/мл противовирусная профилактика ВГВ не требуется.
    • 2. HCV-HCC: активная или разрешенная инфекция HCV, о чем свидетельствует определяемая РНК HCV или антитела. Пациенты, у которых терапия ВГС оказалась неэффективной, о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС, будут иметь право на участие. Субъекты с хронической инфекцией ВГС, которые лечатся (успешно или неэффективно) или не лечатся, допускаются к исследованию. Кроме того, допускаются субъекты с успешным лечением ВГС, если между завершением терапии ВГС и началом приема исследуемого препарата проходит ≥4 недель. Определение успешного лечения ВГС: УВО12.
13. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
14. Желание и возможность соблюдать требования и ограничения настоящего протокола.
15. Пациенты, получившие вакцину против COVID-19 вектором, белковой субъединицей или нуклеиновой кислотой, имеют право на регистрацию.

Критерий исключения:

1. Предшествующая трансплантация печени.
2. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется).
3. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 28 дней после введения первой дозы исследуемого препарата.
4. Травма или серьезная операция в анамнезе в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. (Биопсия опухоли или установка центрального венозного катетера (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической процедурой).

5. Основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемых препаратов опасным, включая, но не ограничиваясь:

   • 5а. Интерстициальное заболевание легких, включая интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит в анамнезе (лимфангитное распространение рака не является дисквалифицирующим фактором),
   • 5б. Активные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции, требующие парентерального лечения в течение 14 дней после начала приема исследуемых препаратов,
   • 5в. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание,
   • 5д. Состояние, которое может затруднить интерпретацию определения токсичности или НЯ,
   • 5е. История предшествующей трансплантации паренхиматозных органов.
6. Повышенная чувствительность к внутривенному контрасту; не подходит для премедикации.
7. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы с функцией щитовидной железы, которую нельзя поддерживать в нормальном диапазоне с помощью лекарств.

8. Любое активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание или синдром в анамнезе, которые требовали системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии.

   • 8а. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
   • 8б. Участники с астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов, не будут исключены из этого исследования. Участники, постоянно принимающие системные кортикостероиды, будут исключены из исследования.
9. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза.
10. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследования. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах эквивалентов преднизолона ≤10 мг/день разрешены при отсутствии иммунных заболеваний.
11. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (≥3 степени).
12. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки, молочной железы или рак простаты.
13. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.

14. Если у участника есть симптоматические или клинически активные метастазы в головной мозг, включая лептоменингеальное заболевание, они должны быть исключены, если:

    • Имеет признаки прогрессирования неврологическими симптомами
    • Имеются метастатические поражения головного мозга, требующие немедленного вмешательства.
    • Карциноматозный менингит, независимо от клинической стабильности
15. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после контрацепции и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
17. Имеет серьезное слабоумие или другое психическое состояние, которое исключает возможность участника дать согласие на участие в исследовании.
18. Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продаваемых по показаниям) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после первой дозы исследуемых препаратов.
19. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в препаратах исследуемого препарата.