Domvanalimab og Zimberelimab ved avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose forenlig med HCC eller galleveiskreft (inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk kolangiokarsinom og galleblærekreft; kjent fibrolamellær HCC eller kombinert HCC-kolangiokarsinom vil bli ekskludert.

2. Lokalt avansert eller metastatisk sykdom

   • 2a. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk sykdom må ha sykdom som anses som ikke mottagelig for kirurgiske og/eller lokoregionale terapier eller pasienter som har utviklet seg etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
   • 2b. Målbar sykdom, som definert som lesjoner som nøyaktig kan måles i øst én dimensjon i henhold til RECIST versjon 1.1 minst 1 cm med kontrastforsterket dynamisk avbildning (magnetisk resonansavbildning eller datatomografi).
3. Refraktær mot eller tilbakefall etter tidligere anti-PD-1/L1 antistoffbehandling. Kan ha mottatt anti-PD-1/L1 monoterapi eller kombinasjonsterapi som en hvilken som helst terapilinje, inkludert i neoadjuvant eller adjuvant setting. Pasienter som har avbrutt tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere på grunn av toksisitet, er ikke kvalifisert.
4. Tilgjengelighet av nyere formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) tumorvevsblokker eller objektglass der biopsien eller reseksjonen ble utført innen 3 år. Baseline vev kan oppnås etter samtykke, men må være før initiering av zimberelimab og domvanalimab. Det anbefales på det sterkeste at vev hentes fra biopsier som bekrefter sykdomsprogresjon ved tidligere behandling, slik at pasienten ikke har mottatt noen intervenerende systemisk anti-kreftbehandling fra tidspunktet da baseline-vevet ble oppnådd.
5. Tidligere lokoregional er tillatt forutsatt at følgende er oppfylt: 1) minst 2 uker siden tidligere lokoregional terapi inkludert kirurgisk reseksjon, kjemoembolisering, strålebehandling eller ablasjon; 2) mållesjonen har økt i størrelse ≥25 % eller mållesjonen ble ikke behandlet med lokoregional terapi. Pasienter som behandles med palliativ strålebehandling for symptomer vil være kvalifisert så lenge mållesjonen ikke er den behandlede lesjonen og strålebehandling vil være fullført minst 2 uker før studiemedikamentadministrering.
6. Alder ≥ 18 år
7. Child-Pugh Score A eller B7-8 (kun for HCC eller gallekanalkreft)
8. ECOG Performance-score på 0-1

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon (uten kronisk, pågående vekstfaktorstøtte eller transfusjon de siste 2 ukene) som definert nedenfor:

   • 9a. Blodplateantall ≥ 50 000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absolutt nøytrofil ≥ 1000 celler/mm 10X3
   • 9d. Totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/ml (Dette vil ikke gjelde personer med Gilberts syndrom som har vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse, og slike pasienter kan bli innrullert i samråd med hovedutforsker).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 ganger ULN
   • 9g. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kan beregnes ved å bruke Cockroft-Gault-metoden.
   • 9t. Albumin ≥ 2,0 g/dl

10. Alle menn, så vel som kvinner i fertil alder, definert som ikke kirurgisk steriliserte og mellom menarche og 1 år etter menopause, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) 4 uker før studien starter innreise, for varigheten av studiedeltakelsen og i 120 dager etter siste dose av zimberelimab eller domvanalimab. Se prevensjonsveiledning i vedlegg 1. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, sivilstatus, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin

12. Emner er kvalifisert til å melde seg på hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC, eller HCV-HCC definert som følger:

    • 1. HBV-HCC: Hepatitt B-individer vil bli tillatt dersom de oppfyller følgende kriterier: På antiviral terapi for HBV eller HBV må virusmengden være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Personer på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen. Personer som er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusmengde under 100 IE/mL, trenger ikke HBV-antiviral profylakse.
    • 2. HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infeksjon som bevist av påviselig HCV-RNA eller antistoff. Pasienter som har mislyktes med HCV-behandling, som dokumentert av påvisbart HCV-RNA, vil være kvalifisert. Personer med kronisk infeksjon av HCV som er behandlet (vellykket eller behandlingssvikt) eller ubehandlet er tillatt i studien. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling tillatt så lenge det er ≥4 uker mellom fullføring av HCV-behandling og start av studiemedikament. Definisjon av vellykket HCV-behandling: SVR12.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.
14. Villig og i stand til å overholde kravene og restriksjonene i denne protokollen.
15. Pasienter som har mottatt vektor-, protein-underenheten eller nukleinsyre-covid-19-vaksinene er kvalifisert til å registrere seg.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere levertransplantasjon.
2. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt (testing ikke nødvendig).
3. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 28 dager etter første dose av studiemedisinen.
4. Anamnese med traumer eller større operasjoner innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentadministrasjonen. (Tumorbiopsi eller plassering av sentralt venetilgangskateter (f.eks. port eller lignende) regnes ikke som et større kirurgisk inngrep).

5. Underliggende medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamenter farlig, inkludert men ikke begrenset til:

   • 5a. Interstitiell lungesykdom, inkludert historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs lungebetennelse (lymhangitisk spredning av kreft er ikke diskvalifiserende),
   • 5b. Aktive virus-, bakterie- eller soppinfeksjoner som krever parenteral behandling innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamenter,
   • 5c. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom,
   • 5d. En tilstand som kan skjule tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller AE,
   • 5e. Historie om tidligere solid-organtransplantasjon.
6. Overfølsomhet for IV-kontrast; ikke egnet for premedisinering.
7. Eksisterende skjoldbruskkjertelavvik med skjoldbruskkjertelfunksjon som ikke kan opprettholdes i normalområdet med medisiner.

8. Enhver aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krevde systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler), bortsett fra vitiligo eller løst astma/atopi hos barn.

   • 8a. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
   • 8b. Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra denne studien. Deltakere på kroniske systemiske kortikosteroider vil bli ekskludert fra studien.
9. Kjent historie med aktiv bacillus tuberkulose.
10. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studien. Inhalerte eller topikale steroider og adrenalerstatningsdoser ≤10 mg/dag prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av immunsykdom.
11. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (≥grad 3).
12. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen, bryst- eller prostatakreft.
13. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.

14. Hvis en deltaker har symptomatiske eller klinisk aktive hjernemetastaser inkludert leptomeningeal sykdom, må de ekskluderes hvis:

    • Har tegn på progresjon av nevrologiske symptomer
    • Har metastatiske hjernelesjoner som krever umiddelbar intervensjon.
    • Har karsinomatøs meningitt, uavhengig av klinisk stabilitet
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter prevensjon og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.
16. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
17. Har betydelig demens eller annen psykisk tilstand som utelukker deltakerens mulighet til å samtykke til studien.
18. Bruk av andre undersøkelseslegemidler (legemidler som ikke er markedsført for noen indikasjon) innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter første dose av studiemedikamenter.
19. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, eller ethvert hjelpestoff som finnes i studiemedikamentformuleringene.