Domvanalimab y Zimberelimab en cánceres de hígado avanzados

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente compatible con CHC o cáncer de las vías biliares (incluido el colangiocarcinoma intrahepático, el colangiocarcinoma extrahepático y los cánceres de vesícula biliar; se excluirá el CHC fibrolamelar conocido o el CHC-colangiocarcinoma combinado.

2. Enfermedad localmente avanzada o metastásica

   • 2a. Los pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada deben tener una enfermedad que se considere no susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales o pacientes que hayan progresado después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
   • 2b. Enfermedad medible, definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión según RECIST versión 1.1 de al menos 1 cm con imágenes dinámicas mejoradas con contraste (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada).
3. Refractario o en recaída después de una terapia previa con anticuerpos anti-PD-1/L1. Puede haber recibido monoterapia anti-PD-1/L1 o terapia combinada como cualquier línea de terapia, incluso en el entorno neoadyuvante o adyuvante. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario debido a la toxicidad no son elegibles.
4. Disponibilidad de bloques o portaobjetos de tejido tumoral fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) recientes en los que se haya realizado la biopsia o la resección en un plazo de 3 años. El tejido de referencia se puede obtener después del consentimiento, pero debe ser antes del inicio de zimberelimab y domvanalimab. Se recomienda enfáticamente que el tejido se obtenga de biopsias que confirmen la progresión de la enfermedad en la terapia anterior para que el paciente no haya recibido ningún tratamiento anticanceroso sistémico intermedio desde el momento en que se obtuvo el tejido inicial.
5. Se permite locorregional previo siempre que se cumpla lo siguiente: 1) al menos 2 semanas desde la terapia locorregional previa, incluida la resección quirúrgica, quimioembolización, radioterapia o ablación; 2) la lesión diana ha aumentado de tamaño ≥25 % o la lesión diana no se trató con terapia locorregional. Los pacientes tratados con radioterapia paliativa para los síntomas serán elegibles siempre que la lesión objetivo no sea la lesión tratada y la radioterapia se complete al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
6. Edad ≥ 18 años
7. Child-Pugh Score A o B7-8 (solo para HCC o cáncer de las vías biliares)
8. Puntuación de rendimiento ECOG de 0-1

9. Función adecuada de los órganos y la médula (sin apoyo crónico y continuo del factor de crecimiento o transfusión en las últimas 2 semanas) como se define a continuación:

   • 9a. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Neutrófilo absoluto ≥ 1.000 células/mm 10X3
   • 9d. Bilirrubina total ≤ 3,0 mg/ml (esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert que tengan hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis, y dichos pacientes pueden inscribirse previa consulta con el investigador principal).
   • 9e. RIN ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 veces ULN
   • 9g. Depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥ 40 ml/min. El CrCl se puede calcular utilizando el método de Cockroft-Gault.
   • 9 horas. Albúmina ≥ 2,0 g/dl

10. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, definidas como no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia, deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) 4 semanas antes del estudio entrada, durante la duración de la participación en el estudio y durante 120 días después de la última dosis de zimberelimab o domvanalimab. Consulte las pautas de anticoncepción en el Apéndice 1. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
    • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.

12. Los sujetos son elegibles para inscribirse si tienen HCC no viral, o si tienen HBV-HCC o HCV-HCC definidos de la siguiente manera:

    • 1. HBV-HCC: se permitirán sujetos con hepatitis B si cumplen con los siguientes criterios: en terapia antiviral para HBV o la carga viral de HBV debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/ml deben continuar con el mismo tratamiento durante todo el tratamiento del estudio. Los sujetos que son anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.
    • 2. HCV-HCC: Infección por VHC activa o resuelta como se evidencia por ARN o anticuerpos de VHC detectables. Serán elegibles los pacientes que hayan fracasado en la terapia contra el VHC, como lo demuestra el ARN del VHC detectable. Los sujetos con infección crónica por el VHC que reciben tratamiento (con éxito o fracaso del tratamiento) o no tratados pueden participar en el estudio. Además, se permite a los sujetos con un tratamiento exitoso contra el VHC siempre que transcurran ≥4 semanas entre la finalización del tratamiento contra el VHC y el inicio del fármaco del estudio. Definición de tratamiento exitoso del VHC: SVR12.
13. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
14. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones de este protocolo.
15. Los pacientes que han recibido las vacunas COVID-19 de vector, subunidad de proteína o ácido nucleico son elegibles para inscribirse.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante hepático previo.
2. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo (no se requiere prueba).
3. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días posteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. (La biopsia del tumor o la colocación de un catéter de acceso venoso central (por ejemplo, puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor).

5. Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración de los medicamentos del estudio sea peligrosa, incluidas, entre otras, las siguientes:

   • 5a. Enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (la diseminación linfangítica del cáncer no descalifica),
   • 5b. Infecciones virales, bacterianas o fúngicas activas que requieran tratamiento parenteral dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos del estudio,
   • 5c. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa,
   • 5d. Una condición que puede oscurecer la interpretación de la determinación de toxicidad o EA,
   • 5e. Antecedentes de trasplante previo de órgano sólido.
6. Hipersensibilidad al contraste intravenoso; no apto para premedicación.
7. Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos.

8. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.

   • 8a. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
   • 8b. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides no serán excluidos de este estudio. Los participantes que reciben corticosteroides sistémicos crónicos serán excluidos del estudio.
9. Antecedentes conocidos de bacillus tuberculosis activo.
10. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad inmunológica.
11. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (≥Grado 3).
12. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino, mama o cáncer de próstata.
13. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.

14. Si un participante tiene metástasis cerebrales sintomáticas o clínicamente activas, incluida la enfermedad leptomeníngea, debe excluirse si:

    • Tiene evidencia de progresión por síntomas neurológicos.
    • Tiene lesiones cerebrales metastásicas que requieren intervención inmediata.
    • Tiene meningitis carcinomatosa, independientemente de la estabilidad clínica
15. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la anticoncepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
17. Tiene demencia significativa u otra condición mental que impide la capacidad del participante para dar su consentimiento para el estudio.
18. Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
19. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en las formulaciones del fármaco del estudio.