Domvanalimab en Zimberelimab bij gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben die consistent is met HCC of galwegkanker (inclusief intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaaskanker; bekend fibrolamellair HCC of gecombineerd HCC-cholangiocarcinoom wordt uitgesloten.

2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte

   • 2a. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte moeten een ziekte hebben die geacht wordt niet vatbaar te zijn voor chirurgische en/of locoregionale therapieën of patiënten bij wie progressie is opgetreden na chirurgische en/of locoregionale therapieën.
   • 2b. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST versie 1.1 ten minste 1 cm met contrastversterkte dynamische beeldvorming (magnetic resonance imaging of computertomografie).
3. Ongevoelig voor of recidiverend na eerdere therapie met anti-PD-1/L1-antilichamen. Kan anti-PD-1/L1-monotherapie of combinatietherapie hebben gekregen als elke vorm van therapie, ook in de neoadjuvante of adjuvante setting. Patiënten die een eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben gestaakt vanwege toxiciteit, komen niet in aanmerking.
4. Beschikbaarheid van recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of objectglaasjes waarin de biopsie of resectie binnen 3 jaar werd uitgevoerd. Baseline-weefsel kan na toestemming worden verkregen, maar moet plaatsvinden voordat met zimberelimab en domvanalimab wordt begonnen. Het wordt ten zeerste aanbevolen om weefsel te verkrijgen van biopsieën die progressie van de ziekte tijdens eerdere therapie bevestigen, zodat de patiënt geen tussenliggende systemische antikankerbehandeling heeft gekregen vanaf het moment dat het uitgangsweefsel werd verkregen.
5. Voorafgaande locoregionale therapie is toegestaan, mits aan het volgende wordt voldaan: 1) ten minste 2 weken na voorafgaande locoregionale therapie, waaronder chirurgische resectie, chemo-embolisatie, radiotherapie of ablatie; 2) de doellaesie is in omvang toegenomen met ≥25% of de doellaesie is niet behandeld met locoregionale therapie. Patiënten die worden behandeld met palliatieve radiotherapie voor symptomen komen in aanmerking zolang de doellaesie niet de behandelde laesie is en de radiotherapie ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid is.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. Child-Pugh Score A of B7-8 (alleen voor HCC of galwegkanker)
8. ECOG Prestatiescore van 0-1

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie (zonder chronische, aanhoudende groeifactorondersteuning of transfusie in de laatste 2 weken) zoals hieronder gedefinieerd:

   • 9a. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absolute neutrofielen ≥ 1.000 cellen/mm 10X3
   • 9d. Totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/ml (Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert die aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie hebben die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse, en dergelijke patiënten kunnen worden ingeschreven op basis van overleg met de hoofdonderzoeker).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. ASAT, ALAT ≤5 keer ULN
   • 9g. Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kan worden berekend met behulp van de Cockroft-Gault-methode.
   • 9 uur. Albumine ≥ 2,0 g/dl

10. Alle mannen, evenals vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) 4 weken voorafgaand aan het onderzoek binnenkomst, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis zimberelimab of domvanalimab. Zie anticonceptierichtlijnen in bijlage 1. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, burgerlijke staat, afbinden van de eileiders of vrijwillig celibatair blijven) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie

12. Proefpersonen komen in aanmerking om zich in te schrijven als ze niet-virale HCC hebben, of als ze HBV-HCC of HCV-HCC als volgt gedefinieerd hebben:

    • 1. HBV-HCC: Hepatitis B-proefpersonen worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen: Bij antivirale therapie voor HBV of HBV moet de virale belasting lager zijn dan 100 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale last van minder dan 100 IE/ml, moeten gedurende de hele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken. Proefpersonen die anti-HBc (+), negatief voor HBsAg, negatief voor anti-HBs zijn en een HBV-virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben, hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig.
    • 2. HCV-HCC: actieve of verdwenen HCV-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam. Patiënten bij wie de HCV-therapie heeft gefaald, zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA, komen in aanmerking. Proefpersonen met een chronische infectie door HCV die zijn behandeld (met succes of met falen van de behandeling) of onbehandeld, mogen deelnemen aan het onderzoek. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling toegestaan ​​zolang er ≥4 weken zijn tussen het voltooien van de HCV-therapie en het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Succesvolle HCV-behandelingsdefinitie: SVR12.
13. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
14. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen en beperkingen in dit protocol.
15. Patiënten die de vector-, eiwitsubeenheid- of nucleïnezuur-COVID-19-vaccins hebben gekregen, komen in aanmerking om zich in te schrijven.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere levertransplantatie.
2. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist).
3. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 28 dagen na toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4. Voorgeschiedenis van trauma of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. (Tumorbiopsie of plaatsing van een centraal veneuze toegangskatheter (bijv. poort of vergelijkbaar) wordt niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd).

5. Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen gevaarlijk maken, inclusief maar niet beperkt tot:

   • 5a. interstitiële longziekte, inclusief een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis (lymfangische verspreiding van kanker leidt niet tot diskwalificatie),
   • 5b. Actieve virale, bacteriële of schimmelinfecties die parenterale behandeling vereisen binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen,
   • 5c. Klinisch significante hart- en vaatziekten,
   • 5d. Een aandoening die de interpretatie van toxiciteitsbepaling of AE's kan verdoezelen,
   • 5e. Geschiedenis van eerdere transplantatie van vaste organen.
6. Overgevoeligheid voor IV-contrast; niet geschikt voor premedicatie.
7. Reeds bestaande schildklierafwijking met schildklierfunctie die met medicatie niet binnen het normale bereik kan worden gehouden.

8. Elke actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen.

   • 8a. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
   • 8b. Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, inhalatiecorticosteroïden of lokale corticosteroïd-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van dit onderzoek. Deelnemers aan chronische systemische corticosteroïden zullen van het onderzoek worden uitgesloten.
9. Bekende geschiedenis van actieve bacillus tuberculose.
10. Proefpersonen met een aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoek. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses ≤10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een immuunziekte.
11. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (≥Graad 3).
12. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst of prostaatkanker.
13. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.

14. Als een deelnemer symptomatische of klinisch actieve hersenmetastasen heeft, waaronder leptomeningeale ziekte, moeten deze worden uitgesloten als:

    • Heeft bewijs van progressie door neurologische symptomen
    • Heeft uitgezaaide hersenlaesies die onmiddellijke interventie vereisen.
    • Heeft carcinomateuze meningitis, ongeacht de klinische stabiliteit
15. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na anticonceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
16. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
17. Heeft significante dementie of een andere mentale aandoening waardoor de deelnemer niet in staat is om in te stemmen met het onderzoek.
18. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen (geneesmiddelen die voor geen enkele indicatie op de markt zijn gebracht) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
19. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of voor een van de hulpstoffen in de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.