Domvanalimab a Zimberelimab u pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu odpovídající HCC nebo karcinomu žlučových cest (včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku; známý fibrolamelární HCC nebo kombinovaný HCC-cholangiokarcinom budou vyloučeny.

2. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění

   • 2a. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním musí mít onemocnění, které nelze podstoupit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapií, nebo pacienty, u kterých došlo k progresi po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích.
   • 2b. Měřitelné onemocnění, jak je definováno jako léze, které lze přesně změřit ve východním jednom rozměru podle RECIST verze 1.1 alespoň 1 cm pomocí dynamického zobrazování se zvýšeným kontrastem (zobrazování magnetickou rezonancí nebo počítačová tomografie).
3. Refrakterní nebo relabující po předchozí léčbě protilátkou anti-PD-1/L1. Mohou dostávat anti-PD-1/L1 monoterapii nebo kombinovanou terapii jako jakoukoli linii terapie, včetně neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby. Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu z důvodu toxicity, nejsou vhodní.
4. Dostupnost nedávných bloků nádorové tkáně fixovaných ve formalínu, zalitých do parafínu (FFPE) nebo sklíček, na kterých byla provedena biopsie nebo resekce během 3 let. Výchozí tkáň lze získat po souhlasu, ale musí to být před zahájením léčby zimberelimabem a domvanalimabem. Důrazně se doporučuje získat tkáň z biopsií potvrzujících progresi onemocnění při předchozí léčbě, aby pacient nedostal žádnou intervenující systémovou protinádorovou léčbu od doby, kdy byla získána základní tkáň.
5. Předchozí lokoregionální léčba je povolena za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky: 1) alespoň 2 týdny od předchozí lokoregionální terapie včetně chirurgické resekce, chemoembolizace, radioterapie nebo ablace; 2) cílová léze se zvětšila o ≥25 % nebo cílová léze nebyla léčena lokoregionální terapií. Pacienti léčení paliativní radioterapií pro symptomy budou způsobilí, pokud cílová léze není léčenou lézí a radioterapie bude dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
6. Věk ≥ 18 let
7. Child-Pugh skóre A nebo B7-8 (pouze pro HCC nebo rakovinu žlučových cest)
8. ECOG Výkonnostní skóre 0-1

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (bez chronické, pokračující podpory růstovým faktorem nebo transfuze v posledních 2 týdnech), jak je definováno níže:

   • 9a. Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absolutní neutrofil ≥ 1 000 buněk/mm 10X3
   • 9d. Celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/ml (To se nebude týkat subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mají přetrvávající nebo rekurentní hyperbilirubinémii, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy, a tito pacienti mohou být zařazeni na základě konzultace s hlavním zkoušejícím).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5krát ULN
   • 9 g. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl lze vypočítat pomocí metody Cockroft-Gault.
   • 9h. Albumin ≥ 2,0 g/dl

10. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, definované jako nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) 4 týdny před studií vstupu, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce zimberelimabu nebo domvanalimabu. Viz pokyny pro antikoncepci v příloze 1. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku

12. Subjekty se mohou zapsat, pokud mají nevirovou HCC nebo pokud mají HBV-HCC nebo HCV-HCC definované takto:

    • 1. HBV-HCC: Subjekty s hepatitidou B budou povoleny, pokud splňují následující kritéria: Na antivirové terapii HBV nebo HBV musí být virová nálož nižší než 100 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Subjekty s aktivní terapií HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby. Jedinci, kteří jsou anti-HBc (+), negativní na HBsAg, negativní na anti-HBs a mají virovou nálož HBV pod 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV.
    • 2. HCV-HCC: Aktivní nebo vyřešená infekce HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou. Pacienti, u kterých selhala léčba HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA, budou způsobilí. Subjekty s chronickou infekcí HCV, které jsou léčeny (úspěšně nebo léčba selhala) nebo neléčené, jsou povoleny ke studii. Kromě toho jsou subjekty s úspěšnou léčbou HCV povoleny, pokud mezi dokončením léčby HCV a zahájením léčby studovaným lékem uplynou ≥4 týdny. Definice úspěšné léčby HCV: SVR12.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
14. Ochota a schopnost dodržovat požadavky a omezení v tomto protokolu.
15. Pacienti, kteří dostali vakcínu s vektorem, proteinovou podjednotkou nebo nukleovou kyselinou COVID-19, se mohou zapsat.

Kritéria vyloučení:

1. Před transplantací jater.
2. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno).
3. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 28 dnů od podání první dávky studovaného léku.
4. Trauma nebo velký chirurgický zákrok v anamnéze během 28 dnů před podáním první dávky studovaného léku. (Biopsie nádoru nebo umístění centrálního žilního přístupového katetru (např. portu nebo podobného) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).

5. Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaných léků nebezpečným, mimo jiné včetně:

   • 5a. intersticiální plicní onemocnění, včetně anamnézy intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy (lymfangitické šíření rakoviny není diskvalifikující),
   • 5b. aktivní virové, bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu do 14 dnů od zahájení léčby studovanými léky,
   • 5c. klinicky významné kardiovaskulární onemocnění,
   • 5 d. Stav, který může zatemnit interpretaci stanovení toxicity nebo AE,
   • 5e. Historie předchozích transplantací pevných orgánů.
6. Hypersenzitivita na IV kontrast; není vhodný pro premedikaci.
7. Preexistující abnormalita štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze pomocí léků udržet v normálním rozmezí.

8. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, které vyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), kromě vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopie.

   • 8a. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
   • 8b. Účastníci s astmatem, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních injekcí kortikosteroidů, nebudou z této studie vyloučeni. Účastníci chronických systémových kortikosteroidů budou ze studie vyloučeni.
9. Známá anamnéza aktivní bacilové tuberkulózy.
10. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti imunitního onemocnění.
11. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (≥3. stupeň).
12. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo prostaty.
13. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.

14. Pokud má účastník symptomatické nebo klinicky aktivní mozkové metastázy včetně leptomeningeálního onemocnění, musí být vyloučen, pokud:

    • Má známky progrese neurologickými příznaky
    • Má metastatické léze mozku, které vyžadují okamžitý zásah.
    • Má karcinomatózní meningitidu bez ohledu na klinickou stabilitu
15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po antikoncepci a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Má závažnou demenci nebo jiný duševní stav, který znemožňuje účastníkovi souhlasit se studií.
18. Použití jiných hodnocených léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) první dávky studovaných léků.
19. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou ve formulacích studovaného léku.