Domvanalimab und Zimberelimab bei fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose haben, die mit HCC oder Gallengangskrebs übereinstimmt (einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs; bekanntes fibrolamelläres HCC oder kombiniertes HCC-Cholangiokarzinom wird ausgeschlossen.

2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung

   • 2a. Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung müssen eine Krankheit haben, die für chirurgische und/oder lokoregionäre Therapien als nicht zugänglich erachtet wird, oder Patienten, die nach chirurgischen und/oder lokoregionären Therapien fortgeschritten sind.
   • 2b. Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension gemäß RECIST Version 1.1 mindestens 1 cm mit kontrastverstärkter dynamischer Bildgebung (Magnetresonanztomographie oder Computertomographie) genau gemessen werden können.
3. Refraktär oder rezidiviert nach vorheriger Anti-PD-1/L1-Antikörpertherapie. Kann eine Anti-PD-1 / L1-Monotherapie oder -Kombinationstherapie als jede Therapielinie erhalten haben, einschließlich im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting. Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgrund von Toxizität abgebrochen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
4. Verfügbarkeit von aktuellen formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblöcken oder Objektträgern, bei denen die Biopsie oder Resektion innerhalb von 3 Jahren durchgeführt wurde. Baseline-Gewebe kann nach Einwilligung entnommen werden, muss jedoch vor Beginn der Behandlung mit Zimberelimab und Domvanalimab erfolgen. Es wird dringend empfohlen, Gewebe aus Biopsien zu entnehmen, die das Fortschreiten der Krankheit unter vorheriger Therapie bestätigen, so dass der Patient ab dem Zeitpunkt, an dem das Basisliniengewebe entnommen wurde, keine intervenierende systemische Antikrebsbehandlung erhalten hat.
5. Eine vorherige lokoregionäre Behandlung ist zulässig, sofern Folgendes erfüllt ist: 1) mindestens 2 Wochen seit vorheriger lokoregionärer Therapie, einschließlich chirurgischer Resektion, Chemoembolisation, Strahlentherapie oder Ablation; 2) Zielläsion hat sich um ≥25 % vergrößert oder die Zielläsion wurde nicht mit lokoregionärer Therapie behandelt. Patienten, die wegen Symptomen mit palliativer Strahlentherapie behandelt werden, sind geeignet, solange die Zielläsion nicht die behandelte Läsion ist und die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen ist.
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. Child-Pugh Score A oder B7-8 (nur bei HCC oder Gallengangskrebs)
8. ECOG-Leistungsbewertung von 0-1

9. Angemessene Organ- und Markfunktion (ohne chronische, anhaltende Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusion in den letzten 2 Wochen) wie unten definiert:

   • 9a. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absolute Neutrophile ≥ 1.000 Zellen/mm 10X3
   • 9d. Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/ml (Dies gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom, die eine anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie haben, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse vorliegt, und solche Patienten können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 mal ULN
   • 9g. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kann mit der Cockroft-Gault-Methode berechnet werden.
   • 9 Stunden. Albumin ≥ 2,0 g/dl

10. Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause, müssen zustimmen, 4 Wochen vor der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Eintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach der letzten Zimberelimab- oder Domvanalimab-Dosis. Siehe Verhütungsrichtlinien in Anhang 1. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Eileiterunterbindung oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

12. Probanden sind zur Einschreibung berechtigt, wenn sie ein nicht-virales HCC haben oder wenn sie HBV-HCC oder wie folgt definiertes HCV-HCC haben:

    • 1. HBV-HCC: Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: Unter antiviraler Therapie für HBV oder HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten. Patienten, die Anti-HBc (+), HBsAg-negativ, Anti-HBs-negativ sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml aufweisen, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe.
    • 2. HCV-HCC: Aktive oder abgeklungene HCV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper. Patienten, bei denen die HCV-Therapie fehlgeschlagen ist, was durch nachweisbare HCV-RNA nachgewiesen wird, kommen in Frage. Probanden mit chronischer HCV-Infektion, die behandelt (erfolgreich oder Behandlungsversagen) oder unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung zugelassen, solange zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienmedikation ≥4 Wochen liegen. Definition einer erfolgreichen HCV-Behandlung: SVR12.
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
14. Bereit und in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll einzuhalten.
15. Patienten, die die Vektor-, Proteinuntereinheiten- oder Nukleinsäure-COVID-19-Impfstoffe erhalten haben, können sich anmelden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Lebertransplantation.
2. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test erforderlich).
3. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Vorgeschichte eines Traumas oder einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments. (Tumorbiopsie oder Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters (z. B. Port oder ähnliches) wird nicht als größerer chirurgischer Eingriff angesehen).

5. Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung von Studienmedikamenten gefährlich machen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • 5a. Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder nicht infektiöser Pneumonitis (eine lymphatische Ausbreitung von Krebs ist nicht disqualifizierend),
   • 5b. Aktive virale, bakterielle oder Pilzinfektionen, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation eine parenterale Behandlung erfordern,
   • 5c. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung,
   • 5d. Ein Zustand, der die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder der UE verschleiern kann,
   • 5e. Geschichte der früheren Transplantation solider Organe.
6. Überempfindlichkeit gegen intravenösen Kontrast; nicht zur Prämedikation geeignet.
7. Vorbestehende Schilddrüsenanomalie mit Schilddrüsenfunktion, die mit Medikamenten nicht im Normalbereich gehalten werden kann.

8. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), mit Ausnahme von Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.

   • 8a. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
   • 8b. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen. Teilnehmer, die chronische systemische Kortikosteroide einnehmen, werden von der Studie ausgeschlossen.
9. Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis.
10. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der Studie eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind erlaubt, wenn keine Immunerkrankung vorliegt.
11. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥Grad 3).
12. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Brust- oder Prostatakrebs.
13. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.

14. Wenn ein Teilnehmer symptomatische oder klinisch aktive Hirnmetastasen einschließlich leptomeningealer Erkrankung hat, müssen sie ausgeschlossen werden, wenn:

    • Hat Hinweise auf eine Progression durch neurologische Symptome
    • Hat metastasierende Hirnläsionen, die eine sofortige Intervention erfordern.
    • Hat karzinomatöse Meningitis, unabhängig von der klinischen Stabilität
15. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnisverhütung und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Hat eine signifikante Demenz oder einen anderen psychischen Zustand, der die Fähigkeit des Teilnehmers ausschließt, der Studie zuzustimmen.
18. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis der Studienmedikamente.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder einen in den Studienarzneimittelformulierungen enthaltenen Hilfsstoff.