Domvanalimab og Zimberelimab i avancerede leverkræft

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose i overensstemmelse med HCC eller galdevejskræft (inklusive intrahepatisk kolangiocarcinom, ekstrahepatisk kolangiocarcinom og galdeblærecancer; kendt fibrolamellær HCC eller kombineret HCC-cholangiocarcinom vil blive udelukket.

2. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom

   • 2a. Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom skal have en sygdom, der anses for ikke at være modtagelig for kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller patienter, der har udviklet sig efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
   • 2b. Målbar sygdom, som defineret som læsioner, der nøjagtigt kan måles i en østlig dimension i henhold til RECIST version 1.1 mindst 1 cm med kontrastforstærket dynamisk billeddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi).
3. Refraktær over for eller tilbagefald efter tidligere anti-PD-1/L1 antistofbehandling. Kan have modtaget anti-PD-1/L1 monoterapi eller kombinationsbehandling som en hvilken som helst behandlingslinje, inklusive i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser. Patienter, der har afbrudt tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere på grund af toksicitet, er ikke kvalificerede.
4. Tilgængelighed af nyere formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblok eller objektglas, hvor biopsien eller resektionen blev udført inden for 3 år. Baselinevæv kan opnås efter samtykke, men det skal ske før påbegyndelse af zimberelimab og domvanalimab. Det anbefales kraftigt, at der udtages væv fra biopsier, der bekræfter sygdomsprogression ved tidligere behandling, således at patienten ikke har modtaget nogen intervenerende systemisk anti-cancerbehandling fra det tidspunkt, hvor baselinevævet blev opnået.
5. Forudgående lokoregional er tilladt, forudsat at følgende er opfyldt: 1) mindst 2 uger siden tidligere lokoregional terapi inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålebehandling eller ablation; 2) mållæsionen er steget i størrelse ≥25 %, eller mållæsionen blev ikke behandlet med lokoregional terapi. Patienter, der behandles med palliativ strålebehandling for symptomer, vil være berettigede, så længe mållæsionen ikke er den behandlede læsion, og strålebehandling vil være afsluttet mindst 2 uger før administration af studielægemidlet.
6. Alder ≥ 18 år
7. Child-Pugh Score A eller B7-8 (kun for HCC eller galdevejskræft)
8. ECOG Performance score på 0-1

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion (uden kronisk, vedvarende vækstfaktorstøtte eller transfusion i de sidste 2 uger) som defineret nedenfor:

   • 9a. Blodpladeantal ≥ 50.000/mm 10x3
   • 9b. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   • 9c. Absolut neutrofil ≥ 1.000 celler/mm 10X3
   • 9d. Total bilirubin ≤ 3,0 mg/ml (Dette gælder ikke for personer med Gilberts syndrom, som har vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse, og sådanne patienter kan tilmeldes i samråd med den primære investigator).
   • 9e. INR ≤ 2
   • 9f. AST, ALT ≤5 gange ULN
   • 9 g. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. CrCl kan beregnes ved hjælp af Cockroft-Gault-metoden.
   • 9 timer. Albumin ≥ 2,0 g/dl

10. Alle mænd, såvel som kvinder i den fødedygtige alder, defineret som ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen, skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) 4 uger før undersøgelsen indrejse, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 120 dage efter den sidste dosis zimberelimab eller domvanalimab. Se præventionsvejledning i bilag 1. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin

12. Forsøgspersoner er berettiget til at tilmelde sig, hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC eller HCV-HCC defineret som følger:

    • 1. HBV-HCC: Hepatitis B-personer vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier: Ved antiviral terapi for HBV eller HBV skal viral belastning være mindre end 100 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner, der er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusbelastning på under 100 IE/mL, behøver ikke HBV-antiviral profylakse.
    • 2. HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infektion som påvist af påviselig HCV-RNA eller antistof. Patienter, der har svigtet HCV-behandling, som det fremgår af påviselig HCV-RNA, vil være berettigede. Forsøgspersoner med kronisk infektion med HCV, som er behandlet (med succes eller behandlingssvigt) eller ubehandlet, er tilladt i undersøgelse. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling tilladt, så længe der er ≥4 uger mellem afslutning af HCV-behandling og start af studielægemidlet. Definition af vellykket HCV-behandling: SVR12.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
14. Villig og i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i denne protokol.
15. Patienter, der har modtaget vektor-, proteinunderenheds- eller nukleinsyre-COVID-19-vaccinen, er berettiget til at tilmelde sig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere levertransplantation.
2. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv (test ikke påkrævet).
3. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration.
4. Anamnese med traumer eller større operationer inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. (Tumorbiopsi eller placering af centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb).

5. Underliggende medicinske tilstande, der efter investigators mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidler farlig, herunder men ikke begrænset til:

   • 5a. Interstitiel lungesygdom, inklusive historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis (lymfangitisk spredning af kræft er ikke diskvalificerende),
   • 5b. Aktive virale, bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver parenteral behandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin,
   • 5c. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom,
   • 5d. En tilstand, der kan skjule fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er,
   • 5e. Historie om tidligere solid-organtransplantation.
6. Overfølsomhed over for IV-kontrast; ikke egnet til præmedicinering.
7. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet med skjoldbruskkirtelfunktion, der ikke kan opretholdes i normalområdet med medicin.

8. Enhver aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), bortset fra vitiligo eller løst astma/atopi hos børn.

   • 8a. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
   • 8b. Deltagere med astma, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse. Deltagere på kroniske systemiske kortikosteroider vil blive udelukket fra undersøgelsen.
9. Kendt historie med aktiv bacillus tuberkulose.
10. Individer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelsen. Inhalerede eller topiske steroider og adrenal erstatningsdoser ≤10 mg/dag prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af immunsygdom.
11. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (≥grad 3).
12. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen, bryst- eller prostatacancer.
13. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.

14. Hvis en deltager har symptomatisk eller klinisk aktive hjernemetastaser, herunder leptomeningeal sygdom, skal de udelukkes, hvis:

    • Har tegn på progression af neurologiske symptomer
    • Har metastaserende hjernelæsioner, der kræver øjeblikkelig indgriben.
    • Har karcinomatøs meningitis, uanset klinisk stabilitet
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter prævention og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
17. Har betydelig demens eller anden psykisk tilstand, der udelukker deltagerens mulighed for at give samtykke til undersøgelsen.
18. Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke markedsføres til nogen indikation) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af første dosis af undersøgelseslægemidler.
19. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i undersøgelseslægemiddelformuleringerne.