RP3 yhdessä 1 litran tai 2 litran hoidon kanssa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen HCC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥18 vuotta.
2. Hänellä on paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvollinen, uusiutuva ja/tai metastaattinen HCC, jonka diagnoosi on vahvistettu histologisella tai sytologisella analyysillä tai kliinisillä ominaisuuksilla sekä kuvantamiskriteereillä (käyttäen LI-RADS v2018:aa) American Association for the Study of Liver Diseases -kriteerien mukaisesti potilaille, joilla on kirroosi.
3. Child-Pugh A määritettynä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
4. Hänellä on vähintään yksi mitattavissa oleva kasvain, jonka halkaisija on ≥ 1 cm (tai lyhyin halkaisija imusolmukkeille ≥ 1,5 cm) RECIST 1.1:n määritelmän mukaisesti.
5. Sillä on injektoitavia kasvaimia, joiden halkaisija yksin tai yhdessä on vähintään 1 cm.
6. On oltava valmis antamaan tuoreen kasvainbiopsianäytteen tai arkistoidun kasvainbiopsian näytteen, joka on otettu 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

7. Sillä on riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien:

   • Valkosolujen (WBC) määrä ≥2,0 × 109/l
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea)
   • Verihiutalemäärä ≥50 × 109/l (ilman verensiirtoa)
   • Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl (on saattanut olla verensiirtoja; potilas ei kuitenkaan saa olla verensiirrosta riippuvainen).

8. Sillä on riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 × normaalin yläraja (ULN)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Hänellä on riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniarvoksi ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistumaksi ≥30 ml/minuutti (mitattuna Cockcroft-Gault-kaavalla).
10. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.

11. Protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN (tai kansainvälinen normalisointisuhde [INR] ≤1,7) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Huomautus: Potilaat, jotka saavat vakaata pitkäaikaista kumadiinihoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos INR-tavoite on ≤ 2,5, edellyttäen, että INR voidaan turvallisesti kääntää arvoon ≤ 1,7 tilapäisesti RP3-injektion aikoihin.

12. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
13. Lisääntymiskykyisten nais- ja miespotilaiden on sovittava välttävänsä raskaaksi tulemista tai kumppanin raskaaksi tulemista ja noudatettava erittäin tehokkaita ehkäisyvaatimuksia hoitojakson aikana ja vähintään (a) 90 päivää viimeisen RP3-annoksen jälkeen tai (b) 5 kuukautta sen jälkeen. viimeinen atetsolitsumabiannos tai (c) 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava yksikkö β-hCG:tä 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annosta ja negatiivinen virtsaraskaustesti Annos 1 Päivä 1.
15. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää halukkuuden noudattaa tietoisen suostumuksen lomakkeessa ja tässä pöytäkirjassa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.

Vain 1L kohortti:

16. Potilas on oikeutettu 1 litran systeemiseen hoitoon atetsolitsumabilla ja bevasitsumabilla. Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa (esim. radiotaajuinen ablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, transvaltimoiden kemoembolisaatio) kelvollinen edellyttäen, että kohdevaurioita ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai ne ovat myöhemmin edenneet RECIST 1.1:n mukaisesti.

Vain 2 litran kohortti:

17. On täytynyt edetä yhden systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen, johon on täytynyt sisältyä anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoito (esim. atetsolitsumabi ja bevasitsumabiyhdistelmä, durvalumabi ja tremelimumabiyhdistelmä, durvalumabi, pembrolitsumabi tai nivolumabimonoterapia tai nivolumabi plus ipilimumabi tai lenvatinibi ja pembrolitsumabi yhdistelmä) välittömänä aikaisempana hoito-ohjelmana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Child-Pugh B tai C.

2. Potilaat, joilla on hoitamaton tai epätäydellisesti hoidettu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjut, joilla on aktiivinen/äskettäinen verenvuoto tai joilla on suuri verenvuotoriski.

   Huomautus: Kaikille potilaille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy, ja kaikki suonikohjut (koon koosta riippumatta) on arvioitava ja hoidettava paikallisten hoitostandardien mukaisesti ennen ilmoittautumista. Potilaiden, joille on tehty endoskooppinen hoito kaikista tunnetuista suonikohjuista 120 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.

3. Merkittävä verenvuototapahtuma viimeisen 12 kuukauden aikana, joka asettaa potilaalle perusteettoman verenvuodon riskin intratumoraalisista injektioista tutkijan tai interventioradiologin arvion perusteella.
4. Makroskooppinen intravaskulaarinen tunkeutuminen maksan ja/tai segmentaaliseen porttilaskimoon (porttilaskimoihin), maksan pää- tai segmenttilaskimoihin ja/tai valtimoihin, onttolaskimon alaosaan ja/tai muuhun suureen verisuoniin tai maksan ja/tai yhteiseen sappitiehyeen (yhteisiin sappitiehyisiin) )
5. Histologiset todisteet fibrolamellaarisesta HCC:stä, sarkomatoidisesta HCC:stä tai sekakolangiokarsinoomasta HCC:n kanssa tai muista harvinaisista histologisista HCC-varianteista.
6. Lääketieteellisesti refraktorinen hepaattinen enkefalopatia ja/tai hepato-munuaisoireyhtymä.
7. Sairaus, joka on soveltuva kirurgiseen ja/tai tavanomaiseen lokoregionaalisesti ohjattuun hoitoon.
8. Maksakasvaimien esiintyminen, joiden arvioidaan tunkeutuvan yli kolmasosaan maksasta.
9. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, joka vaatii tyhjennyksen 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

10. Tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan).

    Huomautus: Potilaat, joita on hoidettu tehokkaasti, ovat oikeutettuja mukaan. Potilaiden tulee olla negatiivisia HBsAg- ja HCV-RNA:n suhteen

11. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

    Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt tai kliinisesti aiheellista.

12. Aktiiviset merkittävät herpeettiset infektiot tai aiemmat HSV-1-infektion komplikaatiot (esim. herpeettinen keratiitti tai enkefaliitti) tai vaativat ajoittaista tai kroonista systeemisten (oraalisten tai IV) viruslääkkeiden käyttöä, joilla on tunnettu antiherpeettinen vaikutus (esim. asykloviiri).

    Huomautus: Potilaita, joilla on satunnaisia ​​huuliherpesä, voidaan ottaa mukaan, jos aktiivisia huuliherpesä ei esiinny ensimmäisen annoksen 1. päivänä.

13. Systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. Sai elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
15. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.
16. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta HCC:tä, aktiivinen viimeisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, mukaan lukien tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
17. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, jos edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta on kulunut yli 4 viikkoa.

18. Systeemiset syöpähoidot 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Aikaisempi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-pitoinen hoito-ohjelma on jätetty tämän vaatimuksen ulkopuolelle 2L-kohortille.

    Huomautus: Potilaiden on oltava toipuneet (asteeseen ≤1 tai lähtötasoon) kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista. Potilaat, joilla on asteen ≤2 neuropatia, voivat olla kelvollisia, jos Medical Monitor hyväksyy sen.

19. Sai sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista (paitsi säteilyn aiheuttamasta kserostomiasta), he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
20. Sai aiempaa hoitoa onkolyyttisellä virushoidolla.
21. Aiempi merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien sydänlihastulehdus tai sydämen vajaatoiminta (määritelty New York Heart Associationin toiminnalliseksi luokitukseksi III tai IV), tai epästabiili angina pectoris, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
22. Hallitsematon infektio.

23. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), steroideja vaatinut ei-tarttuva keuhkotulehdus, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkosairaus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-kuvauksessa.

    Huomautus: Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen aikaisemmalla säteilykentällä (säteilyfibroosi) on sallittu.

24. Aktiivinen tuberkuloosi.
25. Aiempi tai näyttö psykiatrisesta, päihteiden väärinkäytöstä tai mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (lukuun ottamatta yllä mainittuja), jotka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan aiheuttaisivat riskin potilasturvallisuudelle tai häiritsevät tutkimuksen arviointi, menettelyt tai loppuun saattaminen.
26. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkimukseen. tutkijan mielipide.
27. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa. Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus ja/tai kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka tarvitsevat vain hormonikorvaushoitoa, ja/tai joilla on autoimmuunisia ihosairauksia (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, ja/tai aiempia ei-vakavia autoimmuunisairauksia ei odoteta toistumaan ovat sallittuja ilmoittautua.
28. Tilat, jotka vaativat hoitoa immunosuppressiivisilla annoksilla (>10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa) systeemisiä kortikosteroideja 14 vuorokauden sisällä ennen annosta 1 Päivä 1. Huomautus: Potilaat, jotka tarvitsevat lyhyen (≤7 päivää) kortikosteroidikuurin (esim. kuvantamisen estohoitona) varjoaineyliherkkyydestä johtuvat tutkimukset) ei ole poissuljettu. Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja vain, jos annos ei ylitä 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia.
29. Aiempi allergia tai herkkyys tutkimuslääkkeen komponenteille tai aikaisempi monoklonaalinen vasta-ainehoito; tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle.
30. Aiempi allergia tai herkkyys tutkimuslääkkeen komponenteille tai aikaisempi monoklonaalinen vasta-ainehoito; tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle. \Hieman uhkaava toksisuus, joka liittyy aikaisempaan immuunihoitoon (esim. anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 tai anti-PD-1/anti-PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitit [esim. CD40, 4-1BB]) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti uusiudu tai joiden odotetaan olevan hallittavissa tavallisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus lisämunuaisen kriisin jälkeen). Yksittäisistä tapauksista tulee keskustella tarvittaessa Medical Monitorin kanssa.
31. Tilat, joissa antikoagulanttihoitoa ei voida turvallisesti lopettaa toimenpiteen aikana, tai potilaat, jotka saavat kumadiinia ja joiden INR-tavoite on > 2,5 tai joita ei voida tilapäisesti muuttaa INR:ksi ≤ 1,7 kasvaimensisäisten injektioiden aikana.
32. Hoito kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisillä tai perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä), jotka on tarkoitettu yleiseen terveydenhuoltoon tai tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
33. Aiempi elinsiirto mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
34. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen bevasitsumabin aloittamista tai suuri leikkaus tutkimuksen aikana.

Huomautus: Jos potilas joutui suureen leikkaukseen, hänen on oltava toipunut riittävästi interventiosta ennen tutkimushoidon aloittamista ja hänen on oltava kirurgin arvion mukaan parantunut riittävästi ennen bevasitsumabihoidon aloittamista.