RP3 in combinatie met 1L- of 2L-therapie bij patiënten met lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde HCC

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥18 jaar.
2. Heeft locoregionaal gevorderd inoperabel, recidiverend en/of gemetastaseerd HCC, waarbij de diagnose is bevestigd door histologische of cytologische analyse of klinische kenmerken plus beeldvormingscriteria (met behulp van LI-RADS v2018) volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases voor patiënten met cirrose.
3. Child-Pugh A, zoals bepaald binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling.
4. Heeft ten minste 1 meetbare tumor met een langste diameter van ≥ 1 cm (of ≥ 1,5 cm kortste diameter voor lymfeklieren) zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
5. Heeft injecteerbare tumor(en), die alleen of samen een totale diameter van ten minste 1 cm hebben.
6. Moet bereid zijn om toestemming te geven voor het verstrekken van een nieuw tumorbiopsiemonster of een gearchiveerd tumorbiopsiemonster dat binnen 60 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling is verkregen.

7. Heeft een adequate hematologische functie, waaronder:

   • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/L (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor)
   • Aantal bloedplaatjes ≥50× 109/L (zonder transfusie)
   • Hemoglobine ≥8,5 g/dl (kan transfusies hebben gekregen; de patiënt mag echter niet afhankelijk zijn van transfusies).

8. Heeft een adequate leverfunctie, waaronder:

   • Totaal bilirubine ≤3,0× bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST) alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤5,0 × ULN.
9. Heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of creatinineklaring ≥30 ml/minuut (gemeten met de Cockcroft-Gault-formule).
10. Serumalbumine ≥2,8 g/dl.

11. Protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN (of internationale normalisatieratio [INR] ≤1,7) en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Opmerking: Patiënten die een stabiele dosis van langdurige coumadin-therapie krijgen, kunnen worden opgenomen als de beoogde INR ≤ 2,5 is, op voorwaarde dat de INR veilig tijdelijk kan worden teruggedraaid naar ≤ 1,7 rond het tijdstip van RP3-injectie.

12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
13. Vrouwelijke en mannelijke reproductieve patiënten moeten overeenkomen om te voorkomen dat ze zwanger worden of een partner impregneren en zich te houden aan de vereisten voor zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste (a) 90 dagen na de laatste dosis RP3 of (b) 5 maanden daarna de laatste dosis atezolizumab of (c) 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, afhankelijk van welke periode het langst is.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test hebben met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalente eenheden β-hCG binnen 72 uur vóór de eerste dosis en een negatieve urinezwangerschapstest op Dosis1 Dag1.
15. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief de bereidheid om te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en in dit protocol.

Alleen cohort 1L:

16. Patiënt komt in aanmerking voor 1L systemische therapie met atezolizumab en bevacizumab Opmerking: Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane injectie met ethanol of azijnzuur, cryoablatie, gefocusseerd ultrageluid met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie) zijn komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is/zijn behandeld met lokale therapie of vervolgens is/zijn gegroeid in overeenstemming met RECIST 1.1.

Alleen cohort 2L:

17. Moet progressie hebben gehad op of na 1 systemische therapie, die anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie moet hebben omvat (bijv. atezolizumab plus bevacizumab-combinatie, durvalumab plus tremelimumab-combinatie, durvalumab, pembrolizumab of nivolumab monotherapie of nivolumab plus ipilimumab of lenvatinib plus pembrolizumab combinatie) als hun directe voorafgaande behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Kind-Pugh B of C.

2. Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met actieve/recente bloedingen of met een hoog risico op bloedingen.

   Opmerking: Alle patiënten moeten een slokdarmastroduodenoscopie ondergaan en alle spataderen (ongeacht de grootte) moeten vóór inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaarden. Patiënten die een endoscopische behandeling van alle bekende varices hebben ondergaan 120 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, hoeven de procedure niet te herhalen.

3. Significante bloeding in de afgelopen 12 maanden waardoor de patiënt een ongerechtvaardigd risico loopt op bloeding door intratumorale injectieprocedures, op basis van de beoordeling door de onderzoeker of de interventieradioloog.
4. Macroscopische intravasculaire invasie in de lever- en/of segmentale poortader(en), hoofd- of segmentale leveraders en/of ateriën, inferieure vena cava en/of andere grote bloedvaten, of in de lever- en/of galgang(en) )
5. Histologisch bewijs van fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom met HCC, of ​​andere zeldzame histologische HCC-varianten.
6. Geschiedenis van medisch refractaire hepatische encefalopathie en/of hepato-renaal syndroom.
7. Ziekte die vatbaar is voor chirurgische en/of standaard locoregionaal gerichte therapieën.
8. Aanwezigheid van levertumoren die naar schatting meer dan een derde van de lever binnendringen.
9. Oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor drainage nodig is binnen 7 dagen vóór inschrijving.

10. Bekende acute of chronische hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend acuut of chronisch hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

    Opmerking: patiënten die effectief zijn behandeld, komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten moeten negatief zijn voor HBsAg en HCV RNA

11. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

    Opmerking: Testen op HIV is niet vereist, tenzij verplicht gesteld door de lokale gezondheidsautoriteit of klinisch geïndiceerd.

12. Actieve significante herpesinfecties of eerdere complicaties van HSV-1-infectie (bijv. Herpetische keratitis of encefalitis) of vereist intermitterend of chronisch gebruik van systemische (orale of IV) antivirale middelen met bekende antiherpetische activiteit (bijv. Aciclovir).

    Opmerking: Patiënten met sporadische koortslippen kunnen worden ingeschreven als er geen actieve koortslippen aanwezig zijn op het moment van Dosis1 Dag 1.

13. Systemische infectie waarvoor intraveneuze antibiotica of een andere ernstige infectie nodig is binnen 14 dagen voordat de studietherapie wordt gestart.
14. Kreeg een levend vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
15. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
16. Eerdere maligniteit, anders dan HCC, actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor gelokaliseerde kankers die blijkbaar zijn genezen, waaronder basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
17. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen als er meer dan 4 weken zijn verstreken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel.

18. Systemische antikankertherapieën binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-bevattende regime is uitgesloten van deze vereiste voor het 2L-cohort.

    Opmerking: Patiënten moeten hersteld zijn (tot graad ≤1 of baseline) van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën. Patiënten met graad ≤2 neuropathie kunnen in aanmerking komen indien goedgekeurd door de Medische Monitor.

19. Ontvangen radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten (behalve door straling geïnduceerde xerostomie), geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
20. Eerder behandeld met een oncolytische virustherapie.
21. Geschiedenis van significante hartaandoeningen, waaronder myocarditis of congestief hartfalen (gedefinieerd als New York Heart Association Functional Classification III of IV), of onstabiele angina, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving.
22. Ongecontroleerde infectie.

23. Geschiedenis van interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.

    Let op: Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in een eerder bestralingsveld (stralingsfibrose) is toegestaan.

24. Actieve tuberculose.
25. Voorgeschiedenis van of bewijs van psychiatrische stoornis, middelenmisbruik of enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (behalve die hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of de medische waarnemer, een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt of de de studie-evaluatie, -procedures of -afronding.
26. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de rechercheur.
27. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist. Opmerking: Patiënten met diabetes mellitus type 1 en/of hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging nodig hebben, en/of met auto-immuun huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, en/of eerdere niet-ernstige auto-immuunziekten die niet worden verwacht te herhalen zijn toegestaan ​​om in te schrijven.
28. Aandoeningen die behandeling vereisen met immunosuppressieve doses (> 10 mg prednison per dag of equivalent) van systemische corticosteroïden binnen 14 dagen vóór Dosis 1 Dag 1. Opmerking: patiënten die een korte kuur (≤ 7 dagen) corticosteroïden nodig hebben (bijv. onderzoeken wegens overgevoeligheid voor contrastmiddelen) worden niet uitgesloten. Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn alleen toegestaan ​​als de dosis niet hoger is dan 10 mg/dag prednison-equivalent.
29. Geschiedenis van allergie of gevoeligheid voor componenten van het studiegeneesmiddel of eerdere behandeling met monoklonale antilichamen; bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of bevacizumab.
30. Geschiedenis van allergie of gevoeligheid voor componenten van het studiegeneesmiddel of eerdere behandeling met monoklonale antilichamen; bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of bevacizumab. \Geschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. anti-cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4 of anti-PD-1/anti-PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes [bijv. CD40, 4-1BB]), behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze terugkeren of waarvan wordt verwacht dat ze beheersbaar zijn met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na een bijniercrisis). Individuele gevallen dienen zo nodig met Medical Monitor te worden besproken.
31. Aandoeningen waarbij antistollingsbehandelingen niet veilig kunnen worden stopgezet in de periprocedurele periode of patiënten die coumadin gebruiken met een beoogde INR > 2,5 of die niet tijdelijk kan worden teruggedraaid naar INR ≤ 1,7 rond het tijdstip van intratumorale injecties.
32. Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de onderzochte ziekte te behandelen binnen 2 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart.
33. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
34. Grote operatie binnen 28 dagen voor aanvang van bevacizumab of verwachte grote operatie tijdens de studie.

Opmerking: als een patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet deze voldoende hersteld zijn van de ingreep voordat met de studiebehandeling wordt begonnen en moet de wond voldoende genezen zijn, op basis van de beoordeling van de chirurg, voordat met bevacizumab wordt begonnen.