RP3 en association avec la thérapie 1L ou 2L chez les patients atteints d'un CHC non résécable ou métastatique localement avancé

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥18 ans.
2. A un CHC non résécable, récurrent et/ou métastatique à un stade locorégional avancé, avec un diagnostic confirmé par une analyse histologique ou cytologique ou des caractéristiques cliniques plus des critères d'imagerie (à l'aide de LI-RADS v2018) selon les critères de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie pour les patients atteints cirrhose.
3. Child-Pugh A, tel que déterminé dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude.
4. A au moins 1 tumeur mesurable de ≥ 1 cm de diamètre le plus long (ou ≥ 1,5 cm de diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques) tel que défini par RECIST 1.1.
5. A une ou des tumeurs injectables, qui, seules ou en agrégat, totalisent au moins 1 cm de diamètre.
6. Doit être disposé à consentir à fournir un échantillon de biopsie tumorale frais ou un échantillon de biopsie tumorale archivée obtenu dans les 60 jours avant le début du traitement à l'étude.

7. A une fonction hématologique adéquate, y compris :

   • Nombre de globules blancs (WBC) ≥2,0 × 109/L
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes)
   • Numération plaquettaire ≥50× 109/L(sans transfusion)
   • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (peut avoir reçu des transfusions ; cependant, le patient ne doit pas être dépendant des transfusions).

8. A une fonction hépatique adéquate, y compris :

   • Bilirubine totale ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST) alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5,0 × LSN.
9. A une fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/minute (mesurée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault).
10. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.

11. Temps de prothrombine (TP) ≤1,5 ​​× LSN (ou rapport de normalisation international [INR] ≤1,7) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.

    Remarque : Les patients qui reçoivent une dose stable de traitement à long terme par Coumadin peuvent être recrutés si l'INR cible est ≤ 2,5, à condition que l'INR puisse être inversé en toute sécurité à ≤ 1,7 temporairement au moment de l'injection de RP3.

12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
13. Les patients féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'éviter de devenir enceintes ou de féconder un partenaire et de respecter les exigences de contraception hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant au moins (a) 90 jours après la dernière dose de RP3 ou (b) 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou (c) 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, selon la période la plus longue.
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de β-hCG dans les 72 heures précédant la première dose et un test de grossesse urinaire négatif le Dose1 Jour1.
15. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut la volonté de se conformer aux exigences et aux restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole.

Cohorte 1 L uniquement :

16. Le patient est éligible pour un traitement systémique 1 L avec l'atezolizumab et le bevacizumab éligible à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été précédemment traitées par thérapie locale ou aient ensuite progressé conformément à RECIST 1.1.

Cohorte 2L uniquement :

17. Doit avoir progressé pendant ou après 1 traitement systémique, qui doit avoir inclus un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (par exemple, association atezolizumab plus bevacizumab, association durvalumab plus tremelimumab, durvalumab, pembrolizumab ou nivolumab en monothérapie ou nivolumab plus ipilimumab ou l'association lenvatinib plus pembrolizumab) comme schéma thérapeutique antérieur immédiat.

Critère d'exclusion:

1. Child-Pugh B ou C.

2. Patients présentant des varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement actif/récent ou à haut risque de saignement.

   Remarque : Tous les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie, et toutes les varices (quelle que soit leur taille) doivent être évaluées et traitées conformément aux normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une prise en charge endoscopique de toutes les varices connues 120 jours avant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.

3. Événement hémorragique important au cours des 12 derniers mois qui expose le patient à un risque injustifiable d'hémorragie due aux procédures d'injection intratumorale, sur la base de l'évaluation de l'investigateur ou du radiologue interventionnel.
4. Invasion intravasculaire macroscopique dans la ou les veines portes hépatiques et/ou segmentaires, les veines hépatiques principales ou segmentaires et/ou les artères, la veine cave inférieure et/ou un autre vaisseau sanguin majeur, ou dans le ou les canaux hépatiques et/ou cholédoques )
5. Preuve histologique de CHC fibrolamellaire, de CHC sarcomatoïde ou de cholangiocarcinome mixte avec CHC, ou d'autres variants histologiques rares de CHC.
6. Antécédents d'encéphalopathie hépatique et/ou de syndrome hépato-rénal médicalement réfractaires.
7. Maladie pouvant faire l'objet de traitements chirurgicaux et/ou standard à visée locorégionale.
8. Présence de tumeurs du foie dont on estime qu'elles envahissent plus d'un tiers du foie.
9. Épanchement pleural incontrôlable, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage dans les 7 jours précédant l'inscription.

10. Hépatite B aiguë ou chronique connue (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou virus de l'hépatite C aiguë ou chronique connue (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

    Remarque : Les patients qui ont été traités efficacement sont éligibles pour l'inscription. Les patients doivent être négatifs pour l'HBsAg et l'ARN du VHC

11. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

    Remarque : Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire, sauf si l'autorité sanitaire locale l'exige ou si cela est cliniquement indiqué.

12. Infections herpétiques importantes actives ou complications antérieures d'une infection à HSV-1 (p. ex., kératite ou encéphalite herpétique) ou nécessitant l'utilisation intermittente ou chronique d'antiviraux systémiques (oraux ou IV) ayant une activité antiherpétique connue (p. ex., acyclovir).

    Remarque : Les patients présentant des boutons de fièvre sporadiques peuvent être inscrits si aucun bouton de fièvre actif n'est présent au moment de la Dose1 Jour 1.

13. Infection systémique nécessitant des antibiotiques IV ou autre infection grave dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
14. A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
15. Métastases du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.
16. Antécédents de malignité, autres que le CHC, actifs au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers localisés qui ont apparemment été guéris, y compris le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
17. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer s'il s'est écoulé plus de 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

18. Traitements anticancéreux systémiques dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Le régime antérieur contenant des anti-PD-1 ou des anti-PD-L1 est exclu de cette exigence pour la cohorte 2L.

    Remarque : Les patients doivent s'être rétablis (jusqu'au grade ≤ 1 ou niveau initial) de tous les EI dus à des traitements antérieurs. Les patients atteints de neuropathie de grade ≤ 2 peuvent être éligibles s'ils sont approuvés par le moniteur médical.

19. A reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements (à l'exception de la xérostomie radio-induite), ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
20. A reçu un traitement antérieur avec une thérapie virale oncolytique.
21. Antécédents de maladie cardiaque importante, y compris myocardite ou insuffisance cardiaque congestive (définie comme la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), ou angor instable, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription.
22. Infection incontrôlée.

23. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. ex., bronchiolite oblitérante), de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire.

    Remarque : Des antécédents de pneumonite radique dans un champ de rayonnement antérieur (fibrose radique) sont autorisés.

24. Tuberculose active.
25. Antécédents ou preuves de troubles psychiatriques, de toxicomanie ou de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, poseraient un risque pour la sécurité du patient ou interféreraient avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
26. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, dans le avis de l'enquêteur.
27. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique. Remarque : Patients atteints de diabète sucré de type 1 et/ou d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal et/ou présentant des troubles cutanés auto-immuns (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique et/ou des affections auto-immunes non graves antérieures non attendues se reproduire sont autorisés à s'inscrire.
28. Conditions nécessitant un traitement avec des doses immunosuppressives (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) de corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours précédant la Dose1 Jour 1. études dues à une hypersensibilité aux produits de contraste) ne sont pas exclues. Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, uniquement si la dose ne dépasse pas 10 mg/jour d'équivalent prednisone.
29. Antécédents d'allergie ou de sensibilité aux composants du médicament à l'étude ou à un traitement antérieur par anticorps monoclonal ; hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de bevacizumab.
30. Antécédents d'allergie ou de sensibilité aux composants du médicament à l'étude ou à un traitement antérieur par anticorps monoclonal ; hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de bevacizumab. \ Antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une thérapie immunitaire antérieure (p. ex., traitement anti-cytotoxique par l'antigène 4 des lymphocytes T ou anti-PD-1/anti-PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle immunitaire [par exemple, CD40, 4-1BB]), sauf celles qui sont peu susceptibles de se reproduire ou qui devraient être gérables avec des contre-mesures standard (par exemple, remplacement hormonal après une crise surrénalienne). Les cas individuels doivent être discutés avec le moniteur médical, le cas échéant.
31. Conditions dans lesquelles les traitements anticoagulants ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité dans la période périprocédurale ou patients sous coumadin avec un INR cible> 2,5 ou qui ne peuvent pas être temporairement inversés à INR ≤ 1,7 au moment des injections intratumorales.
32. Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien de la santé générale ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.
33. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
34. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du bevacizumab ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude.

Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude et doit avoir une cicatrisation adéquate, selon l'évaluation du chirurgien, avant de commencer le bevacizumab.